Doença de Crohn: Diretrizes da American College of Gastroenterology

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória gastrointestinal crônica de causa idiopática que pode acometer qualquer parte do trato gastrointestinal, especialmente o íleo terminal e o cólon proximal. Dentre as suas manifestações, as mais comuns são dor abdominal, diarreia e fadiga. No entanto, também podem ocorrer manifestações extraintestinais, como perda de peso e acometimento articular, cutâneo, hepatobiliar e ocular. A eficácia do tratamento é avaliada pelo alívio dos sintomas e pela cicatrização da mucosa observada na endoscopia. Sem tratamento adequado, a maioria dos pacientes apresenta progressão da inflamação e risco aumentado de complicações, como estenoses, fístulas e abscessos. Recentemente, a American College of Gastroenterology (ACG) atualizou as diretrizes sobre a DC e forneceu recomendações para o diagnóstico, monitoramento da doença e manejo clínico e cirúrgico. Abaixo, é apresentado um resumo das principais recomendações da diretriz.

Para o diagnóstico da DC, é necessário a presença de sintomas compatíveis, achados endoscópicos e radiológicos característicos, além da demonstração de inflamação crônica em biópsia da mucosa intestinal. A calprotectina fecal, uma proteína liberada pelos neutrófilos durante a inflamação intestinal, é um método eficaz de triagem e auxilia no monitoramento da atividade da doença e na identificação de exacerbações. Uma metanálise demonstrou que níveis elevados de calprotectina fecal permitiram diferenciar doença inflamatória intestinal (DC ou retocolite ulcerativa) de distúrbios gastrointestinais funcionais do cólon. Utilizando um valor de corte entre 50 e 100 μg/g, a sensibilidade foi de 88% e a especificidade foi de 72%.

Pacientes com DC de longa duração envolvendo pelo menos 30% do cólon apresentam risco aumentado de câncer colorretal (CCR). Esse risco aumenta conforme a duração da doença, a extensão e a gravidade do acometimento intestinal, a presença prévia de displasia ou estenose e o histórico familiar de câncer colorretal. Uma metanálise demonstrou que pacientes submetidos à vigilância endoscópica de rotina apresentaram menor taxa de CCR em comparação com aqueles que não realizaram vigilância. Por isso, recomendou-se a realização de vigilância endoscópica periódica a cada 2 a 3 anos, iniciando-se 8 anos após o diagnóstico da DC. Pacientes com colangite esclerosante primária associada à DC apresentam risco ainda maior de CCR e devem ser submetidos à colonoscopia anual.

Em relação ao manejo, a budesonida, um corticosteroide de uso oral que atua localmente no íleo distal e no cólon proximal, resultou em menos efeitos sistêmicos do que a prednisona. Uma formulação de liberação controlada no íleo (9 mg/dia) foi recomendada para pacientes com DC leve a moderada envolvendo a região ileocecal. Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, envolvendo 258 pacientes, a remissão clínica foi alcançada em 8 semanas por 51% dos pacientes tratados com budesonida 9 mg/dia, comparado a 20% dos que receberam placebo. Entretanto, uma metanálise que compararam budesonida com placebo aos três meses não demonstrou benefício claro em termos de remissão. Em razão desses achados, as diretrizes recomendaram que a budesonida, assim como outros corticosteroides, não seja mantida como terapia de manutenção por mais de aproximadamente 3 meses.

A mesalazina oral não foi recomendada para a indução nem para a manutenção da remissão em pacientes com DC leve a moderada. Uma metanálise não demonstrou diferença na eficácia desse fármaco em comparação com placebo em pacientes com DC ativa

O tratamento de primeira linha para a DC moderada a grave inclui terapias biológicas (anticorpos monoclonais) e medicamentos orais de pequenas moléculas. As opções terapêuticas expandiram-se consideravelmente desde as diretrizes publicadas em 2018. Naquela época, os tratamentos disponíveis incluíam medicamentos anti-fator de necrose tumoral (anti-TNF), como infliximabe e adalimumabe; terapias anti-integrina, como vedolizumabe; e antagonistas da interleucina 12/interleucina 23, como ustecinumabe. Entre as terapias biológicas mais recentes destacam-se os inibidores da interleucina 23 (risanquizumabe, guselcumabe e miriquizumabe) e os inibidores orais da Janus quinase 1 (JAK1), como o upadacitinibe. Esses medicamentos demonstraram eficácia em múltiplos ensaios clínicos randomizados e receberam forte recomendação para indução e manutenção da remissão em pacientes com DC moderada a grave.

Embora existam poucos estudos comparativos diretos entre essas terapias, uma revisão sistemática relatou evidências de certeza moderada indicando que, entre pacientes com resposta inadequada ou intolerância a uma terapia biológica prévia, adalimumabe, risanquizumabe e guselcumabe apresentaram desempenho superior ao vedolizumabe e ao ustecinumabe. Em última análise, a escolha do agente terapêutico específico deve ser individualizada, considerando as características da doença, a presença de complicações como estenoses, fístulas ou abscessos, as preferências do paciente em relação à via de administração e a cobertura oferecida pelo plano de saúde ou sistema de reembolso.

Em um estudo aberto envolvendo 386 pacientes com DC moderada a grave recém-diagnosticada, o tratamento inicial com infliximabe associado a um imunomodulador (azatioprina, mercaptopurina ou metotrexato) foi relacionado a maiores taxas de remissão livre de corticosteroides e de cirurgia após um ano, em comparação com uma estratégia escalonada ("step-up"), na qual os pacientes recebiam inicialmente corticosteroides sistêmicos e, apenas se necessário, terapia biológica posteriormente. Esses achados reforçaram o benefício da introdução precoce de terapia biológica em pacientes com DC moderada a grave.

Para pacientes com sintomas graves da DC, a prednisona é geralmente iniciada na dose de 40 mg/dia com o objetivo de reduzir rapidamente a inflamação. Após a melhora dos sintomas, o que normalmente ocorre em 1 a 2 semanas, a dose deve ser gradualmente reduzida para diminuir o risco de efeitos adversos e de recorrência dos sintomas. Idealmente, o tratamento com corticosteroides não deve ser mantido por mais de 3 meses.

Antes do início de terapias imunossupressoras e/ou biológicas, os pacientes devem ser rastreados para tuberculose e infecção pelo vírus da hepatite B, devido ao risco de reativação dessas infecções durante o tratamento. As terapias anti-fator de necrose tumoral (anti-TNF) foram associadas a um aumento do risco de infecções respiratórias, cutâneas e urinárias comuns e, com menor frequência, de infecções fúngicas e micobacterianas. Em comparação com os agentes anti-TNF, as terapias biológicas mais recentes baseadas em anticorpos monoclonais, como ustecinumabe, vedolizumabe, risanquizumabe, guselcumabe e miriquizumabe, apresentam menor risco de infecções oportunistas.

As terapias anti-TNF também foram associadas a um maior risco de melanoma e de lesões cutâneas psoriasiformes. O upadacitinibe possui um alerta de segurança de maior gravidade emitido pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, devido ao risco de tromboembolismo venoso, eventos cardiovasculares maiores, aumento da mortalidade por todas as causas, infecções graves e neoplasias malignas. Entretanto, esse alerta se baseou principalmente em dados de segurança obtidos com o tofacitinibe em pacientes idosos com artrite reumatoide e fatores de risco cardiovascular, de modo que sua aplicabilidade aos pacientes com doença inflamatória intestinal permanece incerta.

Os corticosteroides sistêmicos foram associados a diversos efeitos adversos, incluindo infecções, perda acelerada de massa óssea, diabetes mellitus, ganho de peso, hipertensão arterial e supressão adrenal. As tiopurinas, como azatioprina e mercaptopurina, frequentemente utilizadas em associação às terapias anti-TNF, aumentaram o risco de infecções oportunistas, hepatotoxicidade e supressão da medula óssea. O uso prolongado desses medicamentos também foi relacionado a maior risco de linfoma e câncer de pele não melanoma, embora as taxas absolutas de incidência dessas complicações sejam baixas.

O diagnóstico e o monitoramento da doença de Crohn (DC) exigem a integração da avaliação dos sintomas com medidas objetivas obtidas por meio de endoscopia, exames de imagem e análise histológica. O monitoramento objetivo permite a identificação precoce de inflamação persistente e de complicações, contribuindo para decisões terapêuticas mais oportunas e para melhores desfechos clínicos.

Considerando a rápida evolução das opções terapêuticas para a DC, recomendou-se acompanhamento próximo com um gastroenterologista, a fim de orientar a tomada de decisão compartilhada, a seleção do tratamento mais adequado e o monitoramento contínuo da doença, com o objetivo de otimizar os resultados clínicos.