Diretriz de terapia de testosterona no hipogonadismo masculino

O hipogonadismo é uma síndrome clínica que resulta da incapacidade dos testículos de produzir concentrações fisiológicas de testosterona (T) e/ou uma quantidade normal de espermatozoides devido a uma alteração em um ou mais níveis do eixo hipotálamo-hipófise-testicular. Para ajudar no manejo da condição, a Endocrino Society elaborou uma diretriz de prática clínica com objetivo de estabelecer padrões rigorosos para o diagnóstico, tratamento e monitoramento da deficiência de testosterona em homens.

O diagnóstico de hipogonadismo deve ser estabelecido apenas em indivíduos que apresentem sinais e sintomas consistentes com a deficiência de testosterona associados a concentrações séricas de testosterona total e/ou livre inequivocamente e consistentemente baixas. Como os níveis de testosterona apresentam variações significativas, recomendou-se realizar a dosagem da testosterona total em duas manhãs separadas e em jejum. Além disso, a confirmação diagnóstica por meio de repetição é fundamental, visto que cerca de 30% dos homens que apresentam um primeiro resultado na faixa hipogonádica demonstram níveis normais na segunda medição. Os clínicos devem evitar testar pacientes que estejam se recuperando de doenças agudas ou que façam uso de curto prazo de medicamentos que suprimem a testosterona, como os opioides.

A apresentação clínica do hipogonadismo varia conforme a idade. Casos com início pré-puberal não tratados adequadamente manifestam-se com proporções eunucoides, voz de tom agudo e ausência de caracteres sexuais secundários. No adulto, os sintomas são frequentemente inespecíficos e influenciados por comorbidades, idade, gravidade e duração da deficiência. Manifestações altamente específicas incluem o desenvolvimento sexual incompleto ou atrasado, a perda de pelos corporais (axilares e pubianos) e testículos muito pequenos (volume inferior a 6 mL). Sintomas sugestivos como a redução do desejo sexual, diminuição de ereções espontâneas e disfunção erétil foram associados a níveis de testosterona total abaixo de 320 ng/dL e de testosterona livre abaixo de 64 pg/mL. Sintomas menos específicos associados ao quadro incluem fadiga, irritabilidade, humor deprimido, dificuldade de concentração e memória, distúrbios do sono, anemia normocrômica e normocítica inexplicada, aumento da gordura corporal e redução da massa e força muscular.

Para a dosagem laboratorial, existem variações metodológicas consideráveis entre os laboratórios. Ensaios de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS) oferecem maior especificidade, sensibilidade e precisão, sendo preferíveis aos imunoensaios comuns. A faixa de referência harmonizada estabelecida para homens jovens, saudáveis e não obesos (de 19 a 39 anos) varia de 264 a 916 ng/dL ou de 303 a 852 ng/dL. A maior parte da testosterona circulante está ligada à SHBG (sex hormone-binding globulin) e à albumina, restando apenas cerca de 2% a 4% na forma livre. Como a testosterona total representa a soma das frações livre e ligada, condições que alteram os níveis de SHBG podem distorcer o resultado diagnóstico.

Situações que diminuem a SHBG, como obesidade, diabetes mellitus e uso de glicocorticoides ou andrógenos, podem reduzir a testosterona total para patamares abaixo do limite de normalidade, enquanto a testosterona livre permanece normal. Por outro lado, o envelhecimento, infecção por HIV, cirrose e o uso de anticonvulsivantes elevam a SHBG, podendo manter a testosterona total em níveis normais ou altos, mesmo com a testosterona livre baixa. Assim, a determinação da testosterona livre é recomendada para homens com alterações conhecidas na SHBG ou com níveis de testosterona total limítrofes, na faixa de 200 a 400 ng/dL. Quando a testosterona total é extremamente baixa (inferior a 150 ng/dL), a probabilidade de a testosterona livre estar normal é muito baixa, tornando sua medição geralmente desnecessária. Para medir a testosterona livre, imunoensaios diretos por análogos de traçadores não devem ser utilizados, pois são imprecisos. Em vez disso, deve-se priorizar o método de diálise de equilíbrio sob condições padronizadas ou fórmulas de cálculo validadas que utilizem testosterona total, SHBG e albumina.

Após a confirmação diagnóstica do hipogonadismo, a diretriz recomendou a distinção entre o primário (testicular) e o secundário (hipotálamo-hipofisário) por meio da mensuração das concentrações séricas do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH). Laboratorialmente, o primário se manifesta com concentrações de testosterona baixas, comprometimento da espermatogênese e níveis elevados de gonadotrofinas. Enquanto isso, o secundário cursa com testosterona baixa, prejuízo na espermatogênese e níveis de gonadotrofinas baixos ou inapropriadamente normais. Há também o hipogonadismo combinado, decorrente de defeitos que afetam simultaneamente o testículo e a unidade hipotálamo-hipofisária, resultando em concentrações de testosterona baixas ou normais e níveis de gonadotrofina variáveis.

A correta classificação diagnóstica apresenta profundas implicações terapêuticas e clínicas. No hipogonadismo secundário, a espermatogênese pode ser estimulada e a fertilidade restaurada por meio da terapia apropriada com gonadotrofinas. Em contrapartida, no caso de falência testicular primária, as opções reprodutivas são restritas e limitadas ao uso de sêmen de doador, adoção ou, em pacientes selecionados, tecnologias de reprodução assistida. Adicionalmente, a investigação detalhada de um quadro secundário permite rastrear e diagnosticar eventuais excessos ou deficiências de outros hormônios hipofisários, além de identificar a presença de tumores hipofisários ou hipotalâmicos subjacentes.

Outro aspecto crítico é distinguir se o hipogonadismo possui etiologia orgânica ou funcional. O orgânico (ou clássico) decorre de desordens congênitas, estruturais ou destrutivas que resultam em disfunção permanente de caráter irreversível no eixo. Por sua vez, o funcional é originado por condições clínicas ou hábitos que suprimem a síntese de testosterona e de gonadotrofinas, porém de forma potencialmente reversível. O hipogonadismo secundário funcional é frequentemente associado a comorbidades como obesidade grave, distúrbios do sono ou doenças sistêmicas, bem como ao uso de determinados fármacos (como opioides e glicocorticoides). Nesses cenários, o tratamento adequado da comorbidade de base ou a descontinuação da medicação pode restaurar as funções do eixo gonodal.

No que tange à avaliação laboratorial, a dosagem de LH e FSH é habitualmente realizada por meio de ensaios imunométricos nos laboratórios clínicos. Esses ensaios são altamente vulneráveis à interferência da biotina, o que pode acarretar resultados falsamente elevados ou falsamente reduzidos. Em razão disso, os médicos devem instruir os pacientes a interromper o uso de qualquer suplemento que contenha biotina por pelo menos 72 horas antes de realizar a coleta de sangue. Esta recomendação visa prioritariamente salvaguardar a exatidão diagnóstica, evitando erros de interpretação que possam comprometer a diferenciação clínica.

Além disso, no hipogonadismo secundário, sugere-se realizar uma avaliação diagnóstica adicional para identificar possíveis desordens hipotalâmicas ou hipofisárias, excluindo etiologias como hiperprolactinemia, trauma craniano, síndromes de sobrecarga de ferro, tumores ou doenças infiltrativas, além de desordens genéticas associadas à deficiência de gonadotrofinas. Para tanto, devem ser realizadas as dosagens séricas de prolactina e a avaliação da saturação de ferro (e/ou ferritina) para diagnosticar, respectivamente, a hiperprolactinemia e as síndromes de sobrecarga de ferro. A avaliação da função da hipófise anterior, quando indicada clinicamente, permite revelar outras deficiências hormonais associadas.

Na investigação por imagem, a ressonância magnética (RM) da sela túrcica é o exame de escolha para identificar lesões estruturais na hipófise ou no hipotálamo. Contudo, como a prevalência de anormalidades estruturais é baixa, o seu rendimento diagnóstico é otimizado quando reservado para pacientes com pan-hipopituitarismo, hiperprolactinemia persistente, sintomas de efeito de massa tumoral ou hipogonadismo secundário grave, definido por níveis de testosterona total inferiores a 150 ng/dL. Em casos de suspeita de macroadenoma hipofisário, a tomografia computadorizada (TC) pode ser suficiente para a triagem inicial.

O diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotrófico congênito (ou idiopático) é estabelecido após a exclusão de outras causas de hipogonadismo secundário em homens com deficiência androgênica de início pré-puberal ou, menos comumente, na idade adulta. Nesses pacientes, o reconhecimento de padrões fenotípicos específicos auxilia na identificação de síndromes congênitas, tais como hiperfagia ou obesidade extrema (sugestivas de síndrome de Prader-Willi), polidactilia, sindactilia, sincinesia, anosmia e anormalidades renais (características da síndrome de Kallmann) ou baixa estatura.

Para homens com hipogonadismo primário de etiologia desconhecida, a realização do cariótipo é sugerida, especialmente naqueles que apresentam volume testicular inferior a 6 mL, visando o diagnóstico da síndrome de Klinefelter (47, XXY). Essa síndrome representa a causa identificável mais comum de falência testicular primária e caracteriza-se clinicamente por infertilidade, ginecomastia, testículos marcadamente reduzidos e níveis elevados de gonadotrofinas, embora homens com mosaicismo possam apresentar testículos maiores. Cabe salientar que o cariótipo obtido a partir de linfócitos do sangue periférico pode resultar normal (46, XY) em pacientes com mosaicismo (46, XY/47, XXY). O diagnóstico preciso é de extrema importância para que o paciente receba aconselhamento genético adequado e seja submetido a uma vigilância clínica ativa para patologias associadas, como doenças autoimunes e câncer de mama, para as quais esses indivíduos apresentam risco aumentado.

Quando a fertilidade é uma preocupação ativa para o paciente e sua parceira, os clínicos devem realizar pelo menos dois espermogramas com intervalo de algumas semanas entre eles. As amostras de sêmen devem ser coletadas após um período mínimo de 48 horas de abstinência sexual e analisadas no prazo de uma hora após a ejaculação. Por fim, embora a testosterona atue diretamente na formação e reabsorção óssea, a relação custo-benefício de mensurar a densidade mineral óssea (DMO) de rotina e a frequência ideal de monitoramento ainda não estão completamente estabelecidas. Todavia, em pacientes hipogonádicos com osteoporose que não apresentam alto risco de fratura e estão iniciando a reposição de testosterona, sugere-se adiar o uso de medicamentos específicos para osteoporose e repetir a DMO da coluna lombar, colo do fêmur e quadril após 1 a 2 anos de terapia hormonal para avaliar a resposta terapêutica isolada da testosterona.

A terapia com testosterona é recomendada para homens hipogonádicos com a finalidade de induzir e manter os caracteres sexuais secundários e corrigir os sintomas associados à deficiência androgênica. Em homens que não completaram o desenvolvimento puberal, a terapia promove o crescimento de pelos faciais e corporais, o aprofundamento da voz, o acúmulo de massa muscular e óssea, o aumento peniano e a pigmentação escrotal. No que se refere à função sexual, a reposição em homens com testosterona inequivocamente baixa resulta em melhorias pequenas, mas estatisticamente significativas, na libido, na função erétil, na atividade e na satisfação sexual.

Entretanto, a testosterona não melhora a função sexual e a ejaculatória. Além disso, embora os inibidores da fosfodiesterase 5 melhorem a função erétil, ensaios clínicos randomizados falharam em demonstrar benefícios adicionais ao associar a testosterona a um regime otimizado desses medicamentos. Quanto ao bem-estar geral, o tratamento apresenta um efeito pequeno na melhora do humor em homens mais velhos, mas não melhora os sintomas de depressão clínica, tampouco demonstra impacto significativo na redução da fadiga ou melhora das funções cognitivas e de memória. Na composição corporal, a testosterona aumenta a massa magra e a força muscular, enquanto reduz a gordura corporal global, intra-abdominal e intermuscular. No tecido ósseo, a terapia eleva a densidade mineral óssea (DMO) e a resistência óssea nas colunas vertebral e femoral. Contudo, não é um tratamento aprovado para osteoporose ou prevenção de fraturas em homens com níveis normais de testosterona. Em pacientes hipogonádicos com osteoporose e que não apresentam alto risco de fratura, os clínicos podem adiar o uso de medicamentos específicos para osteoporose por 1 a 2 anos para avaliar a resposta isolada à testosterona através da repetição da DMO.

A diretriz estabeleceu recomendações claras contra o início da terapia com testosterona em pacientes que planejam fertilidade a curto prazo, devido ao efeito supressor da espermatogênese induzido pelo tratamento. Adicionalmente, a terapia foi fortemente contraindicada em homens com câncer de mama ou de próstata (metastático ou ativo), presença de nódulo ou endurecimento prostático palpável, nível de PSA acima de 4 ng/mL, ou nível de PSA acima de 3 ng/mL em indivíduos de alto risco (como negros ou com parente de primeiro grau com câncer de próstata) sem uma avaliação urológica prévia. Outras contraindicações incluíram hematócrito elevado (acima de 48%, ou superior a 50% para residentes em altas altitudes), apneia obstrutiva do sono grave não tratada, sintomas graves do trato urinário inferior (STUI) associados à hiperplasia prostática benigna (pontuação IPSS > 19), insuficiência cardíaca congestiva descontrolada, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, e trombofilias conhecidas.

Para homens com mais de 65 anos que apresentam o declínio androgênico associado à idade, a diretriz sugeriu contra a prescrição rotineira de testosterona para todos os indivíduos com níveis baixos do hormônio. Contudo, naqueles que apresentam sintomas ou condições sugestivas de deficiência androgênica (como baixa libido ou anemia inexplicada) associadas a níveis matinais de testosterona consistentemente baixos, a terapia pode ser oferecida de forma individualizada após uma discussão explícita sobre riscos e benefícios potenciais. Em outras populações específicas, sugeriu-se considerar a terapia de curto prazo (3 a 6 meses) em homens infectados pelo HIV que apresentam níveis baixos de testosterona e perda de peso inexplicada (uma vez excluídas outras causas de emagrecimento), com o objetivo de induzir e manter o ganho de peso corporal e de massa magra. No entanto, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que possuem testosterona baixa, a diretriz recomendou contra o uso da terapia com testosterona com o único propósito de melhorar o controle glicêmico.

A escolha da formulação terapêutica deve se basear na preferência do paciente, farmacocinética, efeitos adversos específicos, conveniência e custo. Formulações injetáveis de ação curta (como enantato ou cipionato de testosterona) costumam gerar flutuações acentuadas nos níveis séricos e nos sintomas, enquanto os géis e adesivos transdermais propiciam concentrações fisiológicas mais estáveis, embora os géis apresentem risco de transferência interpessoal por contato físico direto.

Antes de iniciar o tratamento, é fundamental avaliar cuidadosamente o risco de câncer de próstata. Em homens de 55 a 69 anos com expectativa de vida superior a 10 anos, e naqueles de 40 a 69 anos com risco aumentado de câncer de próstata, sugere-se discutir abertamente os riscos e benefícios do monitoramento prostático e engajar o paciente em uma decisão compartilhada. Embora a testosterona promova o crescimento de câncer de próstata metastático conhecido, não há evidências conclusivas de que a reposição cause o surgimento de novo de câncer de próstata ou piore os sintomas urinários em homens que não apresentam STUI graves. No entanto, a terapia aumenta a probabilidade de detecção de cânceres subclínicos devido à maior vigilância médica e ao aumento induzido do PSA, o que pode elevar o risco de realização de biópsias desnecessárias.

Após o início da terapia de reposição com testosterona, o paciente deve ser avaliado clinicamente de forma regular para determinar a resposta terapêutica, verificar a adesão ao tratamento e monitorar possíveis efeitos adversos. Essa avaliação inicial e o monitoramento subsequente incluem a aferição dos níveis séricos de testosterona e do hematócrito entre 3 e 6 meses após o início do tratamento, novamente aos 12 meses e, a partir de então, anualmente.

Devido à grande variabilidade farmacocinética entre as diferentes apresentações de testosterona, o momento ideal para a coleta de sangue para dosagem do hormônio deve ser adaptado à formulação utilizada. Para os ésteres injetáveis de ação curta, como o enantato ou o cipionato de testosterona, a dosagem deve ser realizada na metade do intervalo entre as aplicações. Se o valor obtido nesse ponto médio for superior a 600 ng/dL ou inferior a 350 ng/dL, ajustes na dose ou na frequência das injeções devem ser realizados. No caso dos géis transdérmicos, a medição deve ocorrer entre 2 e 8 horas após a aplicação diária, desde que o paciente esteja em tratamento contínuo por pelo menos uma semana. Para os adesivos transdérmicos, a avaliação é recomendada entre 3 e 12 horas após a aplicação. Se a opção for o comprimido bucal bioadesivo, o monitoramento deve ser feito imediatamente antes ou após a aplicação de um novo sistema. Para o undecanoato de testosterona oral, a coleta deve ser realizada de 3 a 5 horas após a ingestão associada a uma refeição rica em gordura. Por fim, para o undecanoato de testosterona injetável de ação prolongada, a testosterona sérica deve ser aferida ao final do intervalo de dosagem, imediatamente antes da próxima injeção.

O monitoramento hematológico é outro pilar essencial do acompanhamento, visto que a testosterona induz um aumento dose-dependente nas concentrações de hemoglobina e hematócrito, com maior propensão ao desenvolvimento de eritrocitose em homens mais velhos. O hematócrito deve ser dosado na linha de base, entre 3 e 6 meses de tratamento e, subsequentemente, a cada ano. Caso ultrapasse o limite de segurança de 54%, a diretriz recomendou a interrupção temporária da terapia com testosterona até que os níveis retornem a um patamar seguro. Adicionalmente, o paciente deve ser investigado clinicamente para possíveis causas subjacentes de hipóxia e apneia obstrutiva do sono. Após a normalização do hematócrito, o tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida.

O risco de câncer de próstata deve ser monitorado ativamente, especialmente no primeiro ano de terapia. Essa triagem baseia-se no exame de toque retal (DRE) e na dosagem do antígeno prostático específico (PSA) realizados na linha de base e repetidos entre 3 e 12 meses após o início do tratamento. Após o primeiro ano, o monitoramento prostático deve seguir as diretrizes habituais de rastreamento de câncer de próstata para a população geral, de acordo com a faixa etária e a raça do paciente. Embora a testosterona cause um aumento médio esperado no PSA (cerca de 0,3 ng/mL em homens jovens e 0,44 ng/mL em homens mais velhos), flutuações incomuns ou suspeitas requerem investigação clínica cuidadosa.

Durante os primeiros 12 meses de tratamento, um encaminhamento para consulta urológica é formalmente recomendado caso se observe um aumento confirmado do PSA superior a 1,4 ng/mL acima do valor basal, um nível absoluto de PSA confirmado acima de 4,0 ng/mL, a detecção de qualquer anormalidade prostática no toque retal (como nódulos ou indurações) ou uma piora substancial dos STUI. Como elevações transitórias do PSA são comuns e podem decorrer de condições benignas como prostatite, hiperplasia prostática benigna, infecções urinárias, traumas locais ou simplesmente da variabilidade analítica do ensaio, qualquer alteração no PSA deve ser confirmada por meio de uma repetição do exame antes de proceder ao encaminhamento. Se a prostatite for a causa identificada, o tratamento adequado com antibióticos pode reduzir os níveis de PSA. Adicionalmente, em pacientes cujo PSA basal situava-se na zona limítrofe entre 2,6 e 4,0 ng/mL, a decisão de indicar a avaliação urológica devido a um aumento para além de 4,0 ng/mL deve ser guiada de forma combinada por um aumento absoluto de mais de 4,0 ng/mL e um incremento superior a 1,4 ng/mL acima da linha de base, evitando biópsias desnecessárias.

Por fim, nos homens hipogonádicos com diagnóstico prévio de osteoporose, recomenda-se a repetição da DMO da coluna lombar e/ou do colo do fêmur após 1 a 2 anos do início da terapia com testosterona. Esse exame subsequente, realizado em conformidade com os padrões de assistência médica regionais, permite avaliar a resposta terapêutica óssea induzida pela testosterona e subsidiar a decisão clínica sobre a necessidade de adicionar um agente farmacológico específico para osteoporose aprovado para uso em homens.