Detecção de DNA impulsiona a inflamação

Embora amplamente conhecido como o material genético, o DNA também pode atuar como um potente desencadeador de inflamação. Nossas células reconhecem o ácido desoxirribonucleico estranho para iniciar respostas imunológicas contra vírus de DNA. Essas respostas desempenham papéis cruciais em diversas doenças, como autoimunidade e câncer.

Zhijan Chen, ganhador do Prêmio Albert Lasker de Pesquisa Médica Básica, fez uma descoberta fundamental ao identificar a enzima GMP-AMP sintase cíclica (cGAS). Essa enzima se liga ao DNA e ativa um processo inflamatório.

A descoberta do cGAS se apoiou em estudos prévios. No final da década de 1990, foi identificado o receptor toll-like 9 (TLR9), que, ao se ligar ao DNA, desencadeia respostas inflamatórias. Em 2006, os laboratórios de Ruslan Medzhitov e Shizuo Akira publicaram estudos demonstrando que o DNA citosólico (presente no interior das células) também induz respostas de interferon de forma independente do TLR9. Isso deu início a uma intensa busca pelo "sensor de DNA citosólico", que durou sete anos.

Um avanço crucial foi a descoberta da proteína STING (estimulador de genes de interferon), identificada por diversos grupos de pesquisa. Embora inicialmente atribuíssem diferentes funções a ela, posteriormente ficou claro que STING é essencial para a resposta ao DNA intracelular. Entretanto, a identidade do sensor de DNA que ativava o STING e o mecanismo bioquímico por trás dessa ativação permaneceram desconhecidos até a descoberta do cGAS.

Em 2011, no laboratório de Zhijan Chen, Dara Burdette descobriu que dinucleotídeos cíclicos se ligam diretamente ao STING, estimulando a produção de interferons. Essa descoberta lançou luz sobre a via de sinalização do cGAS. Em 2012, dois artigos consecutivos publicados pelo grupo de Chen revelaram a descoberta do cGAS e seu produto enzimático exclusivo. Eles mostraram que o cGAS, ao se ligar ao DNA, combina GTP e ATP para formar o GMP-AMP cíclico (cGAMP), um dinucleotídeo cíclico que se liga ao STING e desencadeia respostas de interferon. Isso ligou a detecção de DNA ao sistema imune através da via cGAS-STING.

Esses achados rapidamente impulsionaram a pesquisa em diversos laboratórios, mostrando que o cGAS é essencial para a defesa contra vírus e outros agentes infecciosos. No entanto, ainda há mistérios, como o fato de o cGAS detectar o DNA do patógeno sem ser ativado pelo DNA das nossas próprias células. Uma hipótese é que o DNA patogênico é detectado no citosol, enquanto o DNA das células é mantido seguro no núcleo. Apesar disso, sabemos que o cGAS pode ser ativado pelo nosso próprio DNA em várias situações, como em doenças autoimunes e câncer. Doenças genéticas raras, como a síndrome de Aicardi-Goutières, estão relacionadas à ativação aberrante do cGAS, e há evidências de que o cGAS também desempenha um papel na imunidade antitumoral e no envelhecimento.

A via cGAS-STING, portanto, emergiu como um mecanismo central tanto nas respostas imunológicas protetoras quanto nas prejudiciais. Empresas farmacêuticas já estão desenvolvendo inibidores para tratar autoimunidade e agonistas para estimular a imunidade antitumoral.

Finalmente, uma descoberta surpreendente revelou que proteínas semelhantes ao cGAS e STING também existem em bactérias, onde ajudam na defesa contra vírus bacterianos. Isso sugere que o sistema cGAS-STING é um mecanismo biológico ancestral, com mais de um bilhão de anos de evolução.