Descoberta sobre a principal causa de doença inflamatória intestinal

Pesquisadores do Instituto Francis Crick, trabalhando com a UCL e o Imperial College London, descobriram uma nova via biológica que é a principal causa da doença inflamatória intestinal (DII) e condições relacionadas, e que pode ser combatida com o uso de medicamentos existentes.

Cerca de 5% da população mundial, e uma em cada dez pessoas no Reino Unido , são actualmente afectadas por uma doença auto-imune, como a DII, o termo genérico para a doença de Crohn e a colite ulcerosa. Estas doenças também estão a tornar-se mais comuns, com mais de meio milhão de pessoas a viver com DII no Reino Unido em 2022 , quase o dobro das 300.000 estimadas anteriormente.

Apesar do aumento da prevalência, os tratamentos atuais não funcionam em todos os pacientes e as tentativas de desenvolver novos medicamentos muitas vezes falham devido à nossa compreensão incompleta do que causa a DII.

Numa investigação publicada na Nature, os cientistas do Crick viajaram para um “deserto genético” – uma área do ADN que não codifica proteínas – que já foi associada à DII e a várias outras doenças auto-imunes.

Eles descobriram que esse deserto genético contém um “intensificador”, uma seção de DNA que funciona como um dial de volume para genes próximos, capaz de aumentar a quantidade de proteínas que eles produzem. A equipa descobriu que este potenciador específico só estava activo em macrófagos, um tipo de célula imunitária conhecida por ser importante na DII, e impulsionou um gene chamado ETS2, com níveis mais elevados correlacionados com um maior risco de doença.

Usando a edição genética, os cientistas mostraram que o ETS2 era essencial para quase todas as funções inflamatórias nos macrófagos, incluindo várias que contribuem diretamente para o dano tecidual na DII. Surpreendentemente, o simples aumento da quantidade de ETS2 nos macrófagos em repouso transformou-os em células inflamatórias que se assemelham muito às dos pacientes com DII.

A equipe também descobriu que muitos outros genes anteriormente ligados à DII fazem parte da via ETS2, fornecendo mais evidências de que é uma das principais causas da DII.

ETS2 como alvo de tratamento

Não existem medicamentos específicos que bloqueiem o ETS2, por isso a equipa procurou medicamentos que pudessem reduzir indirectamente a sua actividade. Eles descobriram que se previa que os inibidores de MEK, medicamentos já prescritos para outras condições não inflamatórias, desligassem os efeitos inflamatórios do ETS2.

Os pesquisadores então testaram isso e descobriram que essas drogas não apenas reduziram a inflamação nos macrófagos, mas também em amostras intestinais de pacientes com DII.

Como os inibidores de MEK podem ter efeitos colaterais em outros órgãos, os pesquisadores estão agora trabalhando com a LifeArc para encontrar maneiras de fornecer inibidores de MEK diretamente aos macrófagos.

James Lee, líder do grupo do Laboratório de Mecanismos Genéticos de Doenças do Crick, e gastroenterologista consultor do Royal Free Hospital e UCL, que liderou a pesquisa, disse: "A DII geralmente se desenvolve em pessoas jovens e pode causar sintomas graves que atrapalham a educação, relacionamentos, vida familiar e emprego são urgentemente necessários.

"Usando a genética como ponto de partida, descobrimos um caminho que parece desempenhar um papel importante na DII e em outras doenças inflamatórias. De forma emocionante, mostramos que isso pode ser direcionado terapeuticamente e agora estamos trabalhando em como garantir que esta abordagem seja segura e eficaz para o tratamento de pessoas no futuro."

Cristina Stankey, Ph.D. estudante do Crick e primeiro autor junto com Christophe Bourges e Lea-Maxie Haag, disse: "A DII e outras condições autoimunes são realmente complexas, com múltiplos fatores de risco genéticos e ambientais, então para encontrar uma das vias centrais e mostrar como isto pode ser desligado com um medicamento existente, é um enorme passo em frente."

Participantes voluntários do NIHR BioResource, com e sem DII, forneceram amostras de sangue que contribuíram para esta pesquisa. Os pesquisadores trabalharam com colaboradores no Reino Unido e na Europa.

Ruth Wakeman, Diretora de Serviços, Advocacia e Evidência da Crohn's & Colitis UK disse: "Todos os anos, mais de 25.000 pessoas são informadas de que têm doença inflamatória intestinal. A doença de Crohn e a colite são condições complexas e permanentes para as quais não há cura, mas pesquisas como essa estão nos ajudando a responder algumas das grandes questões sobre suas causas.

"Quanto mais pudermos compreender sobre a doença inflamatória intestinal, maior será a probabilidade de conseguirmos ajudar os pacientes a viver bem com estas condições. Esta investigação é um passo realmente emocionante em direcção à possibilidade de um dia um mundo livre da doença de Crohn e da colite."

Porque evoluímos para transportar uma variante genética ligada à inflamação crônica?

O que é incomum sobre a variante da doença no intensificador ETS2 é que ela é muito comum, com aproximadamente 95% das pessoas com DII carregando uma ou duas cópias dela.

Pontus Skoglund e Leo Speidel, do Laboratório de Genômica Antiga de Crick, que estuda DNA antigo, trabalharam com James para esclarecer quando essa variante genética apareceu pela primeira vez, mostrando que ela é incrivelmente antiga, com pelo menos 500 mil a um milhão de anos de idade, e foi presente até mesmo em neandertais e outros humanos arcaicos.

Eles descobriram que a razão pela qual esta variante permanece tão comum é porque a ativação do ETS2 parece ser uma parte importante da resposta precoce à infecção bacteriana. Antes dos antibióticos, isto pode ter tido um efeito protector durante as infecções, o que é provavelmente o motivo pelo qual tantos de nós ainda carregamos a variante de risco hoje, e por que é ainda mais comum em regiões com elevadas taxas de doenças infecciosas.