Depressão e desequilíbrio químico: a ciência atual sustenta a teoria da serotonina?

Em julho de 2022, uma revisão sistemática publicada na Molecular Psychiatry reacendeu um dos debates mais controversos da psiquiatria moderna. Liderado por Joanna Moncrieff e colaboradores, o estudo concluiu que não existem evidências consistentes de que a depressão esteja associada a níveis baixos ou atividade reduzida de serotonina, questionando uma das explicações biológicas mais difundidas sobre o transtorno: a hipótese do "desequilíbrio químico".

A repercussão do artigo rapidamente ultrapassou o meio acadêmico e alcançou a mídia de grande circulação. Em muitos casos, os resultados foram interpretados de forma simplificada, levando à conclusão equivocada de que, se a depressão não é causada por deficiência de serotonina, então os antidepressivos, especialmente os Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS), não funcionariam. Entretanto, essa inferência não decorre diretamente dos dados apresentados pelos autores.

Parte das críticas à repercussão do estudo destacou que a discussão sobre o mecanismo biológico da depressão não deve ser confundida com a questão da eficácia clínica dos antidepressivos. Embora o papel exato da serotonina na fisiopatologia do transtorno permaneça objeto de debate, a efetividade desses medicamentos é sustentada por um amplo conjunto de evidências clínicas. Além disso, a compreensão contemporânea da depressão reconhece o transtorno como um fenômeno multifatorial, influenciado por fatores genéticos, ambientais, neuroendócrinos, inflamatórios e relacionados à neuroplasticidade, e não simplesmente por alterações em um único neurotransmissor.

Também foram apontadas limitações metodológicas na revisão. Alguns autores argumentaram que determinadas evidências, especialmente provenientes de estudos de depleção de triptofano e de neuroimagem molecular, teriam sido interpretadas de maneira excessivamente simplificada. Ainda assim, independentemente das críticas, o trabalho de Moncrieff e colaboradores teve o mérito de estimular uma reavaliação crítica de conceitos amplamente aceitos e de reforçar a necessidade de uma comunicação mais precisa sobre as bases biológicas da depressão.

Nesse contexto, torna-se relevante compreender exatamente o que a revisão investigou e quais foram seus principais resultados.

A hipótese de que a depressão decorre de anormalidades em substâncias químicas cerebrais, com foco principal na serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT), exerce influência significativa na psiquiatria desde a década de 1960. Embora tenha sido proposta há mais de meio século, essa teoria ganhou ampla popularidade durante os anos 1990 com a introdução dos ISRS e passou a moldar tanto a percepção pública quanto parte do discurso médico sobre a doença. Pesquisas sugeriram que aproximadamente 80% da população acredita que a depressão seja causada por um "desequilíbrio químico", apesar do crescente surgimento de explicações alternativas para a ação dos antidepressivos.

Diante da ausência de uma síntese abrangente das evidências disponíveis, Moncrieff e colaboradores (2022) realizaram uma revisão guarda-chuva com o objetivo de avaliar se os dados científicos sustentavam a hipótese serotoninérgica da depressão. Para isso, os autores revisaram evidências provenientes de diferentes linhas de pesquisa, incluindo estudos sobre concentrações de serotonina e do metabólito 5-HIAA, análises do receptor 5-HT1A, investigação do transportador de serotonina (SERT), estudos de depleção de triptofano e pesquisas genéticas envolvendo o gene transportador de serotonina e suas interações com fatores ambientais.

Após a inclusão de dezessete estudos, os resultados não forneceram evidências consistentes que sustentem a associação entre a depressão e baixos níveis ou atividade reduzida de serotonina. No que tange às concentrações de serotonina e de seu principal metabólito, o 5-HIAA, as metanálises de estudos realizados em fluidos corporais, como plasma e líquido cefalorraquidiano (LCR), não revelaram diferenças significativas entre indivíduos com depressão e controles saudáveis. Um achado relevante nesta área foi a evidência de que a redução dos níveis plasmáticos de serotonina estava fortemente associada ao uso de antidepressivos, independentemente do estado depressivo do paciente, sugerindo que a medicação pode, a longo prazo, reduzir as concentrações dessa substância.

Em relação às pesquisas sobre o receptor 5-HT1A e o transportador de serotonina (SERT), os achados foram considerados fracos e inconsistentes. Algumas análises apontaram para uma redução na ligação desses elementos em áreas cerebrais específicas, o que, se fosse uma anormalidade causal primária, implicaria paradoxalmente em uma maior disponibilidade sináptica de serotonina em pessoas deprimidas. Contudo, os autores ressaltaram que a maioria desses estudos incluiu pacientes com histórico de uso de psicofármacos, o que impede a exclusão de que tais alterações sejam adaptações compensatórias do cérebro ao tratamento medicamentoso prévio.

As evidências provenientes de estudos de depleção de triptofano (método que reduz quimicamente a serotonina cerebral) também não sustentaram a teoria clássica, visto que o procedimento não induziu queda de humor na maioria dos voluntários saudáveis testados. Embora tenha sido observado um efeito discreto em pequenos subgrupos com histórico familiar de depressão, a certeza dessa evidência foi classificada como muito baixa devido a limitações metodológicas e amostras reduzidas.

Por fim, os resultados mais robustos vieram da área genética. Estudos de alta qualidade e com grandes amostras descartaram qualquer associação significativa entre o gene transportador de serotonina (5-HTTLPR) e a depressão. Além disso, as evidências mais recentes e confiáveis não confirmaram a hipótese de que haveria uma interação entre esse gene e o estresse ambiental na etiologia do transtorno.

Em suma, Moncrieff e colaboradores (2022) concluiram que as principais vertentes da pesquisa biológica sobre a serotonina não oferecem suporte à hipótese de que a depressão seja causada por um "desequilíbrio químico" ou déficit de serotonina.