La osteoporosis posmenopáusica (OPM) afecta a millones de mujeres en todo el mundo. Su tratamiento incluye medidas no farmacológicas (dieta, ejercicio, suplementos de calcio y vitamina D) y terapias farmacológicas.

Según las directrices actuales de tratamiento en EE. UU., los bifosfonatos orales (BF; alendronato, ibandronato y risedronato), los BF intravenosos (ibandronato y ácido zoledrónico), los inhibidores de RANK-L (denosumab) y los anabólicos (abaloparatida, romosozumab y teriparatida) son opciones adecuadas para el tratamiento inicial en mujeres con OPM con alto riesgo de fractura.

Ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) han demostrado que el denosumab es más eficaz para aumentar la densidad mineral ósea (DMO) que los BF orales e intravenosos durante 12 meses de seguimiento. Sin embargo, la eficacia comparativa de denosumab frente a los BF en los resultados de fracturas (el criterio de valoración clínico de mayor interés para los profesionales de la salud) no se ha evaluado en ECAs a gran escala.

Las mujeres a las que se les prescribe denosumab tienen mayor probabilidad de ser mayores, presentar más comorbilidades y un mayor riesgo de fractura en comparación con aquellas que toman BF orales. Los pocos estudios de cohorte que examinan la efectividad comparativa de denosumab frente a alendronato (el BF oral más utilizado) han reportado resultados poco coherentes entre sí.

Se incluyeron en este estudio 90 805 y 392 682 pacientes femeninas sin tratamiento previo que recibieron denosumab y alendronato, respectivamente. La edad media basal fue de 75,5 y 74,6 años.

Antes de la ponderación, la mayoría de las características basales estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. Las covariables con ligeros desequilibrios incluyeron edad, raza/etnia, año calendario de inicio del tratamiento con el fármaco índice, antecedentes de fractura vertebral, uso de corticosteroides sistémicos, uso de inhibidores de la bomba de protones, enfermedad renal crónica en estadios 3-5, deficiencia de vitamina D y número de consultas ambulatorias. Estas diferencias sugirieron que la cohorte de denosumab presentó un mayor riesgo de fractura en comparación con la de alendronato. Tras la ponderación, se equilibraron todas las covariables.

El seguimiento medio fue más prolongado para denosumab (1,5 años) en comparación con alendronato (1,1 años).

Las pacientes tratadas recientemente con denosumab vs. alendronato experimentaron:

• una disminución del 39 % en el riesgo de fractura osteoporótica mayor (FOM),
• una disminución del 36 % en el riesgo de fractura de cadera (FC),
• una disminución del 43 % en el riesgo de fractura no vertebral (FNV; incluyendo fracturas de pelvis, húmero, radio/cúbito, cadera y fémur),
• una disminución del 50 % en el riesgo de fractura que no fuera de cadera o vertebral (FNCNV)
• y una disminución del 30 % en el riesgo de fractura vertebral (FV) con hospitalización durante todo el período de seguimiento.

La magnitud de la reducción del riesgo de FOM aumentó con el tiempo: las pacientes experimentaron reducciones del 9 %, 12 %, 18 % y 31 % en el riesgo de FOM a lo largo de 1, 2, 3 y 5 años de seguimiento, respectivamente. Se observaron reducciones similares del riesgo a lo largo del tiempo para las FC, FNV y FNCNV.

Los resultados que compararon denosumab con BF orales fueron coherentes con el análisis principal; el alendronato representó la mayoría (72 %) del uso de BF orales. Los resultados en los subgrupos de pacientes de ≥ 80 años, y en aquellos con y sin antecedentes de fractura, también fueron coherentes con los hallazgos generales durante un seguimiento de 5 años.

En una población separada de pacientes de Medicare con conexión disponible a datos de historiales médicos electrónicos, la probabilidad media a 10 años de FOP y de fractura de cadera fue del 25 % y el 12,5 % entre los usuarios de denosumab y del 20,5 % y el 9,1 % entre los usuarios de BF orales, respectivamente. En base a la distribución de las puntuaciones de la Herramienta de Evaluación del Riesgo de Fractura (FRAX) entre los grupos de tratamiento y la asociación positiva entre las puntuaciones FRAX y el riesgo de fractura, los análisis cuantitativos revelaron que los efectos ajustados por sesgo de denosumab frente a alendronato sobre la fractura fueron al menos iguales o mayores en magnitud en comparación con los resultados primarios para la FOM y la fractura de cadera.

En este estudio se observó que las mujeres que usaron denosumab, en comparación con alendronato, experimentaron una reducción del 30 % al 50 % en el riesgo de FOM, fractura de cadera, FNV, FNCNV y FV con hospitalización, en un horizonte temporal de 8 años.

Se observaron reducciones similares en el riesgo de fractura en subgrupos de mujeres ≥ 80 años, y en aquellas con y sin antecedentes de fractura. La magnitud de la reducción del riesgo de fractura aumentó con la mayor duración de la exposición en todos los análisis primarios, secundarios y de subgrupos, excepto en las FV con hospitalización. Se hallaron resultados casi idénticos al compararlos con los BF orales como grupo.

Complementario al ECA de fase 3 original (FREEDOM), que sirvió de base para la aprobación regulatoria a nivel mundial y que demostró que denosumab reduce el riesgo de fractura de cadera en un 40 % a los 3 años en comparación con placebo, en este estudio se observó una reducción plausible del 18 % en el riesgo de fractura de cadera a los 3 años.

La incidencia acumulada de fractura de cadera en el grupo de denosumab de FREEDOM fue del 0,7 % a los 3 años vs. 1,8 % en este análisis, y las puntuaciones FRAX basales para FOM entre los pacientes de FREEDOM fueron menores en comparación con una población de pacientes de Medicare, similar a la utilizada en este estudio (15,6 % vs. 25 %), lo que quizás refleja el mayor riesgo de la población de pacientes en esta cohorte de la vida real.

El patrón de aumentos continuos a largo plazo en la reducción de fracturas observado en el presente estudio es coherentes con las tasas más altas de FNV observadas entre los usuarios de denosumab durante los años 1 a 3 del ensayo FREEDOM, en comparación con los años 4 a 10 de la extensión abierta del ensayo, y con las ganancias continuas de DMO observadas entre los usuarios de denosumab a lo largo de los 10 años de los ensayos de extensión abierta del ensayo FREEDOM.

El presente estudio debe evaluarse considerando las siguientes limitaciones. Solo se identificaron las FV clínicas, lo que omite la gran mayoría de las FV que no llegan a consulta. Además, se observaron altas tasas de interrupción del tratamiento en ambos grupos durante el período de seguimiento de 8 años, aunque los pacientes permanecieron con denosumab durante 7 meses más en promedio.

En el mayor estudio comparativo de efectividad realizado hasta la fecha, se observaron reducciones clínicamente significativas del riesgo de fractura en pacientes tratadas con denosumab frente a alendronato en una cohorte representativa de casi medio millón de mujeres con OPM sin tratamiento previo.

Durante un período de seguimiento de casi 8 años, se observaron mayores reducciones del riesgo de fractura con una mayor duración del uso, lo que complementa los resultados del ensayo clínico de registro original y su extensión a largo plazo.

Dado que las fracturas se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas, este estudio proporciona evidencia clínicamente significativa, comparando los medicamentos disponibles para la osteoporosis para ayudar a orientar a médicos, pacientes y agentes públicos, y podría traducirse en una mejora significativa en la calidad de vida de las mujeres con OPM.