Controlar a pressão arterial reduz o risco de diabetes tipo 2

O diabetes afeta aproximadamente 9% da população adulta em todo o mundo, com prevalência crescente em muitas regiões. Pacientes com diabetes geralmente apresentam pressão alta e um risco desproporcionalmente alto de desenvolver doenças cardiovasculares.

Embora a redução da pressão arterial seja uma estratégia estabelecida para prevenir eventos microvasculares e macrovasculares em pessoas com diabetes tipo 2, seu benefício na prevenção do diabetes em si tem sido menos claro. Portanto, ainda não foi estabelecido se a pressão arterial elevada é um fator de risco modificável para diabetes.

A evidência combinada de estudos de coorte sugeriu que cada aumento 20 mm Hg de pressão arterial sistólica está associada a um aumento de 77% no risco de diabetes tipo 2.

No entanto, a causalidade dessa associação permanece incerta, uma vez que a evidência observacional está sujeita a confusão e causalidade reversa. Evidências de ensaios clínicos randomizados e investigações de randomização mendeliana também não foram claras, pois os estudos anteriores são insuficientes e não consideram os efeitos potencialmente opostos de diferentes classes de medicamentos para redução da pressão arterial sobre o risco de diabetes tipo 2.

Por exemplo, estudos individuais mostraram que os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona podem diminuir o risco de diabetes tipo 2 de início recente, enquanto os diuréticos podem aumentar esse risco.

Consequentemente, permanece incerto se os eventos protetores ou adversos associados aos medicamentos para redução da pressão arterial são devidos à redução da pressão arterial ou aos efeitos indesejados dos medicamentos. Essa incerteza também se reflete nas diretrizes clínicas que não fornecem recomendações claras para a redução da pressão arterial farmacológica ou não farmacológica como estratégia para a prevenção do diabetes tipo 2.

> Antecedentes

A redução da pressão arterial é uma estratégia estabelecida para prevenir as complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes, mas seu papel na prevenção do diabetes em si não é claro.

O objetivo do estudo foi examinar esta questão usando dados de participantes individuais dos principais ensaios clínicos randomizados.

> Métodos

Uma meta-análise reuniu os dados para investigar o efeito da redução da pressão arterial per se sobre o risco de diabetes tipo 2 de início recente.

Uma meta-análise de rede de dados individuais de participantes foi usada para investigar os efeitos diferenciais de cinco classes principais de medicamentos anti-hipertensivos sobre o risco de diabetes tipo 2 de início recente. No geral, os dados de 22 estudos conduzidos entre 1973 e 2008 foram obtidos pela Colaboração em Ensaios de Tratamento para Reduzir a Pressão Arterial (Oxford University, Oxford, Reino Unido).

Incluiram todos os estudos de prevenção primária e secundária que usaram uma classe ou classes específicas de medicamentos anti-hipertensivos versus placebo ou outras classes de medicamentos para reduzir a pressão arterial que tiveram pelo menos 1000 pessoas-ano de acompanhamento em cada braço randomizado.

Participantes com diagnóstico conhecido de diabetes no início do estudo e estudos realizados em pacientes com diabetes prevalente foram excluídos.

O modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox foi usado para meta-análise de dados de participantes individuais de um estágio e modelos de regressão logística foram usados ​​para calcular o risco relativo (RR) nas comparações de classes de drogas.

> Resultados

No total, 145.939 participantes (88.500 [60,6%] homens e 57.429 [39,4%] mulheres) de 19 ensaios clínicos randomizados foram incluídos na meta-análise de dados individuais de um estágio. Vinte e dois estudos foram incluídos na meta-análise da rede de dados de cada participante.

Após a mediana de seguimento de 4,5 anos (IQR 2,0), 9.883 participantes foram diagnosticados com diabetes tipo 2 de nova aparição. A redução da pressão arterial sistólica em 5 mmHg reduziu o risco de diabetes tipo 2 em todos os ensaios em 11% (razão de risco 0,89 [IC 95% 0,84–0,95]).

A investigação dos efeitos das cinco classes principais de medicamentos anti-hipertensivos mostrou que, em comparação com o placebo, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (RR 0,84 [95% 0,76-0,93]) e os receptores da angiotensina II (RR 0,84 [0,76– 0,92]) reduziu o risco de diabetes tipo 2 de início recente; no entanto, o uso de betabloqueadores (RR 1,48 [1,27–1,72]) e diuréticos tiazídicos (RR 1,20 [1,07–1,35]) aumentou esse risco, e nenhum efeito material foi encontrado para os bloqueadores de canais de cálcio (RR 1,02 [0,92–1,13]).

Gráfico 1: Efeito estimado das principais classes de medicamentos anti-hipertensivos sobre o risco de diabetes tipo 2 de início recente

> Implicações de todas as evidências disponíveis

O estudo sugeriu que a redução da pressão arterial pode auxiliar na prevenção do diabetes, além de seus efeitos benéficos bem estabelecidos na redução de eventos cardiovasculares. A magnitude relativa da redução devido a uma diminuição na pressão arterial sistólica de 5 mm Hg foi semelhante à relatada para a prevenção de eventos cardiovasculares maiores, o que fortalecerá a defesa da redução da pressão arterial por meio de intervenções no estilo de vida que reduzem a pressão arterial e tratamentos com medicamentos para reduzir a pressão arterial e, possivelmente, terapias com dispositivos.

Os diferentes efeitos de algumas classes de medicamentos também auxiliam na tomada de decisão quanto à escolha dos medicamentos de acordo com o perfil de risco do indivíduo. Em particular, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os bloqueadores do receptor da angiotensina II devem se tornar os medicamentos de escolha quando o risco clínico de diabetes for preocupante enquanto os beta-bloqueadores e diuréticos tiazídicos devem ser evitados sempre que possível.

O estudo também incentivou mais pesquisas sobre a identificação e testes clínicos de mecanismos alternativos de prevenção do diabetes que não têm necessariamente como alvo a hiperglicemia. Portanto, a pesquisa forneceu caminhos adicionais para conter o fardo crescente do diabetes.

> Discussão

A análise em grande escala de dados de participantes individuais de ensaios clínicos randomizados, encontrou evidências do efeito preventivo da redução da pressão arterial sobre o risco de diabetes tipo 2, com uma redução de 11% no risco de diabetes tipo 2 desde o início para cada redução de 5 mm Hg na pressão arterial sistólica.

Investigando os efeitos das principais classes de medicamentos anti-hipertensivos, os autores descobriram que, em comparação com o placebo, os IECA e os ARA II reduziram o risco de diabetes tipo 2, os beta-bloqueadores e diuréticos tiazídicos aumentaram o risco da doença e o BCC não teve influência material na diabetes tipo 2. Os resultados dos ensaios clínicos randomizados foram amplamente confirmados em uma análise complementar independente usando dados genéticos.

Esses achados têm implicações importantes também no contexto de intervenções farmacológicas geralmente decepcionantes por meio de vias modificadoras da glicose e o aumento do risco observado de diabetes tipo 2 com tratamentos hipolipemiantes como outra estratégia importante para a prevenção de doenças cardiovasculares.

Há evidências de estudos randomizados controlados de que o tratamento hipolipemiante, particularmente a terapia com estatinas, aumenta o risco de diabetes tipo 2 de início recente em 10%. Esse efeito, também comprovado em análises genéticas, é considerado um dos principais efeitos colaterais da redução dos lipídios. Nesse contexto, a descoberta de que a redução da pressão arterial normalmente reduz o risco de diabetes tipo 2 aumentará a importância dessa estratégia em populações de risco.

Diferentes medicamentos anti-hipertensivos podem afetar o risco de diabetes tipo 2 por meio da redução da pressão arterial, bem como seus efeitos específicos de classe por meio de outros mecanismos fora do alvo. Portanto, ao investigar seu efeito, é prudente considerar seu efeito geral, independentemente do grau de redução da pressão arterial nos ensaios.

Por design, as comparações não randomizadas e os ensaios clínicos randomizados individuais não são adequados para comparar o efeito das classes de medicamentos, já que as comparações não randomizadas podem estar sujeitas a viés e os ensaios controlados randomizados individuais muitas vezes têm pouco poder. E eles normalmente investigam o efeito de uma única droga.

Uma meta-análise de rede usou dados resumidos de ensaios clínicos randomizados para explorar esta questão. Relatou um efeito preventivo associado aos BRAs em comparação com o placebo (razão de risco [RR] 0,75 [IC 95%: 0,61–0,91]) e um risco excessivo associado aos diuréticos em comparação com o placebo (RR 1,30 [1,07–1,58]). Nenhum efeito claro foi encontrado para os inibidores da ECA (RR 0,87 [0,75-1,01]), CCB (RR 0,97 [0,82-1,15]) ou β-bloqueadores (RR 1,17 [0,98-1,40]) em comparação com o placebo.

O estudo estendeu as descobertas anteriores, fornecendo estimativas mais precisas de tamanhos de efeito, levando a alguns resultados qualitativamente diferentes. Mais especificamente, encontramos fortes evidências do efeito dos IECA e ARA na redução do risco de diabetes tipo 2 de início recente, sugerindo que a desativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona poderia reduzir causalmente o risco da doença.

De acordo com o relatório anterior, os pesquisadores encontraram evidências da ausência de um efeito dos BCC no risco de diabetes tipo 2. Finalmente, as evidências da análise mostraram que, em comparação com o placebo, β-bloqueadores e diuréticos tiazídicos aumentam o risco de diabetes tipo 2 de início recente. Este efeito adverso do diabetes apoia as recomendações para classificar esses agentes como de baixa prioridade para o tratamento da hipertensão quando o risco de diabetes ou pré-diabetes é uma preocupação clínica.

Além disso, os pesquisadores validaram esses achados independentemente usando uma análise de randomização mendeliana, com exceção dos diuréticos tiazídicos nos quais o número de genes conhecidos, que mimetizam o efeito dessa droga, foi relativamente pequeno e, portanto, os resultados do ensaio clínico randomizado é a melhor fonte de evidência. Esta triangulação adiciona mais peso à robustez e importância de nossa meta-análise de dados de participantes individuais.

Embora as vias biológicas exatas pelas quais a pressão arterial elevada causa diabetes tipo 2 de início recente sejam desconhecidas, vários mecanismos potenciais foram relatados. Entre outras, a resistência à insulina, a inflamação vascular e a disfunção endotelial, que tendem a preceder a manifestação clínica do diabetes, são todas consequências fisiopatológicas da hipertensão.

Por exemplo, a resistência à insulina possa desempenhar um papel central na interação entre o metabolismo e as vias cardiovasculares. Outras vias, como aumento da ativação do sistema nervoso simpático e inflamação crônica que leva à disfunção endotelial, também foram sugeridas como ligações entre hipertensão e risco de diabetes. Em particular, o efeito das classes de medicamentos anti-hipertensivos sobre esses fatores mediadores é variável e pode explicar seus efeitos diferenciais fora do alvo. Como exemplo, a inibição da renina angiotensina demonstrou reduzir a concentração de marcadores inflamatórios, independentemente do efeito de redução da pressão arterial, o que poderia aumentar seu efeito protetor sobre o diabetes.

Outro mecanismo biológico plausível para seu efeito protetor é a melhora da resistência à insulina por meio da supressão de espécies reativas de oxigênio.

Para β-bloqueadores e diuréticos tiazídicos, embora haja incerteza sobre a via biológica do risco de diabetes, estudos sugeriram que a modificação da secreção de insulina e do metabolismo de carboidratos em β-bloqueadores e a depleção de potássio em diuréticos tiazídicos podem desempenhar um papel. Da mesma forma, os BCCs não têm efeitos materiais conhecidos sobre esses mecanismos de mediação ou podem ter sequelas fisiopatológicas adicionais que anulam seu efeito de redução da pressão arterial.

Mais estudos experimentais são necessários para explorar esses e outros mecanismos possíveis. Além disso, ao demonstrar que o risco de diabetes pode ser modificado com medicamentos que não têm como alvo a hiperglicemia, este estudo incentiva pesquisas futuras para identificar alvos moleculares adicionais para a prevenção do diabetes.