Introducción |
Los síntomas de ansiedad e insomnio durante el embarazo afectan aproximadamente al 37 % y al 44 % de los embarazos, respectivamente. El consumo de benzodiacepinas durante el embarazo también ha aumentado, con una prevalencia que actualmente alcanza el 2 %.
Las benzodiacepinas atraviesan la placenta y pueden unirse a la proteína translocadora en el cuerpo lúteo y la placenta, lo que altera la síntesis de progesterona y afecta el crecimiento fetal y el neurodesarrollo.
Estudios observacionales han indicado que el uso de benzodiacepinas se asocia con un mayor riesgo de ciertos resultados del embarazo, como aborto, muerte fetal intrauterina, parto prematuro y feto pequeño para la edad gestacional (PEG). Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse con cautela, ya que los análisis estuvieron sujetos a problemas metodológicos no resueltos que podrían haber llevado a una sobreestimación de los riesgos.
Métodos |
Este estudio vinculó los datos de la Base de Datos Nacional de Investigación del Seguro Médico (NHIRD) con los de la Base de Datos de Solicitud Nacional de Certificado de Nacimiento (BCA) de Taiwán, desde el 1 de enero de 2011 hasta el 31 de diciembre de 2021. Los datos se analizaron de noviembre de 2024 hasta abril de 2025.
Se planteó una secuencia de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) abiertos, ordenados explícitamente por semanas de gestación de 0 a 36, para evaluar los riesgos de aborto, muerte fetal intrauterina, parto prematuro y tamaño PEG en relación con el uso de benzodiacepinas durante el embarazo en comparación con su ausencia. Para cada ensayo, los criterios de elegibilidad incluyeron embarazo durante la semana relevante específica, edad entre 15 y 55 años, y ausencia de consumo de benzodiacepinas durante los 6 meses previos.
Las estrategias de tratamiento fueron el uso o no uso de benzodiacepinas, y los embarazos elegibles se asignaron aleatoriamente a una de las dos estrategias. Los resultados principales de interés fueron parto prematuro, tamaño PEG, aborto (espontáneo y electivo) y muerte fetal intrauterina. Los resultados secundarios de interés fueron aborto espontáneo y aborto electivo.
Para evaluar la ventana etiológicamente relevante del uso de benzodiacepinas durante el embarazo, se estratificaron los análisis de subgrupos en 3 trimestres: primero (semanas 0-13), segundo (semanas 14-26) y tercer trimestre (semanas 27-36). Para evaluar el efecto potencial de afecciones psiquiátricas, los ensayos se estratificaron en embarazos de personas con o sin afecciones psiquiátricas, como ansiedad, insomnio, depresión, esquizofrenia o trastorno bipolar.
Se evaluó el equilibrio de covariables entre las dos estrategias de tratamiento y se estimó el riesgo relativo (RR) y el número necesario para dañar (NND) para cada resultado del embarazo para cuantificar el exceso de riesgo absoluto atribuible a la exposición y respaldar la interpretación clínica. Para los abortos, se estimó el RR de las semanas 0 a 19 como ventana de riesgo relevante, ya que las pérdidas de embarazo después de las 20 semanas se definieron como mortinatos.
Resultados |
> Población del estudio
Un total de 794 30015 embarazos (3 257 424 personas) entre 2011 y 2021 fueron elegibles para su inclusión en el estudio. Una muestra aleatoria del 0,5 % del grupo sin benzodiacepinas produjo una cohorte de 63 525 embarazos (13,8 %) que recibieron benzodiacepinas y 396 823 embarazos (86,20 %) que no las recibieron, con una media de edad de las embarazadas de 31,8 (6,1) y 31,6 (5,3) años, respectivamente.
Los embarazos con benzodiacepinas se caracterizaron por menores ingresos, más visitas al médico y una mayor prevalencia de trastornos depresivos, insomnio, migraña y dolor crónico que los que no las recibieron. Tras emular la aleatorización, la población ponderada comprendió 59 520 embarazos con benzodiacepinas y 394 956 embarazos sin ellas.
> Estimaciones brutas y ajustadas
Se observó un aumento en los RR brutos de aborto, muerte fetal intrauterina, parto prematuro y tamaño PEG. El riesgo absoluto de aborto fue de 0,83 eventos por 100 embarazos entre las usuarias de benzodiacepinas y de 0,52 eventos por 100 embarazos entre las no usuarias, lo que correspondió a un RR de 1,58 (IC 95 %: 1,50-1,66) y un número necesario para dañar (NND) de 323 (diferencia de riesgos [DR]: 0,32).
Se observó una asociación positiva entre el uso de benzodiacepinas y el riesgo de aborto espontáneo (RR: 1,65; IC 95 %: 1,55 a 1,76; NND: 455; DR: 0,22) y aborto electivo (RR: 1,83; IC 95 %: 1,70-1,98; NND: 909; DR: 0,10).
Se observó una asociación negativa entre el consumo de benzodiacepinas y el riesgo de parto prematuro (RR: 0,63; IC 95 %, 0,62-0,65) y de tamaño PEG (RR: 0,57; IC 95 %, 0,55-0,60) en los embarazos que culminaron en un nacido vivo, pero no se observó asociación con el riesgo de muerte fetal intrauterina (RR: 0,96; IC 95 %, 0,78-1,17).
> Estimaciones que tienen en cuenta los eventos competitivos
El riesgo absoluto de muerte fetal intrauterina en todos los embarazos fue de 0,30 eventos por cada 100 embarazos entre las usuarias de benzodiacepinas y de 0,25 eventos por cada 100 embarazos entre las no usuarias (RR: 1,02; IC 95 %, 0,83-1,23).
> Análisis de subgrupos
El número de resultados disminuyó con el aumento del número de semanas de gestación, lo que resultó en una potencia estadística insuficiente para los análisis de subgrupos durante el tercer trimestre. En los análisis de subgrupos, el RR de aborto durante el primer trimestre (semanas 0-13) se mantuvo constante.
El RR de parto prematuro y de tamaño PEG aumentó durante el segundo trimestre, mientras que solo se observaron asociaciones modestas durante el primer trimestre. No se observó modificación del efecto por afecciones psiquiátricas.
Discusión |
Este estudio de cohorte halló que el consumo de benzodiacepinas se asoció con una disminución del riesgo de parto prematuro y de PEG, selectivamente entre los nacidos vivos, tras ajustar por todos los factores de confusión medidos. Sin embargo, el uso de benzodiacepinas también se asoció con un mayor riesgo de aborto, lo que sugiere un posible problema de riesgos competitivos al evaluar selectivamente los resultados del embarazo solo entre los nacidos vivos.
Tras considerar estos eventos competitivos, se observó que el uso de benzodiacepinas se asoció con un mayor riesgo de parto prematuro y también podría estar asociado con un mayor riesgo de embarazo PEG; sin embargo, esta última asociación fue pequeña y sensible al método analítico. Se observó que los riesgos fueron más pronunciados durante el segundo trimestre.
Tras abordar las limitaciones de estudios previos, en particular el sesgo temporal de inmortalidad y el sesgo selectivo de sobrevida, la magnitud de las estimaciones del efecto se atenuó en comparación con las estimaciones previas. Durante el primer trimestre, el consumo de benzodiacepinas se asoció con un aumento del 1 % en el riesgo de embarazos PEG, en comparación con el 13 % reportado en un estudio previo. Durante el segundo trimestre, se observó un aumento del 25 % en el riesgo de parto prematuro y del 21 % en el riesgo de muerte fetal, sustancialmente menor que los aumentos del 165 % y el 106 % reportados previamente.
También se observó un aumento del 58 % en el riesgo de aborto, un orden de magnitud menor que las estimaciones previas, que indicaban un aumento de hasta el 142 %.
Posibles explicaciones |
Estos hallazgos pueden interpretarse desde diversas perspectivas. Las estimaciones preliminares, que mostraron que la exposición a las benzodiacepinas se asoció con un mayor riesgo de resultados adversos en el embarazo, resaltan la necesidad de un seguimiento estrecho de esta población, independientemente de si los riesgos se atribuyen a la medicación en sí, a afecciones psiquiátricas subyacentes o a las características basales.
Las estimaciones ajustadas sugieren que el consumo de benzodiacepinas podría estar asociado con una disminución del riesgo de parto prematuro y de bebés PEG, pero estos hallazgos fueron selectivos y se limitaron a los nacimientos vivos. Las estimaciones de riesgo que consideran eventos competitivos proporcionan una aproximación más precisa de la verdadera asociación entre el uso de benzodiacepinas y los resultados del embarazo.
Se halló que el uso de benzodiacepinas se asoció con un mayor riesgo de parto prematuro y de bebés PEG al considerar todos los embarazos, incluidos aquellos que terminan en muerte fetal o aborto. Estos hallazgos resaltan las posibles desventajas y los posibles daños asociados con el uso de benzodiacepinas durante el embarazo.
Una de las fortalezas de la emulación secuencial de ensayos es su capacidad para estratificar los ensayos por semanas de gestación, lo que permite evaluar los riesgos de exposición a fármacos en diferentes trimestres del embarazo. Se observó que los riesgos de parto prematuro y de tamaño PEG fueron más pronunciados durante el segundo trimestre. Mecanismos biológicos podrían explicarlo. Las benzodiacepinas se unen a la proteína translocadora, expresada en el cuerpo lúteo y la placenta, lo que podría afectar la síntesis de progesterona. La producción de progesterona se desplaza del cuerpo lúteo a la placenta después de la semana 8 de gestación, y la alteración de la síntesis de progesterona placentaria relacionada con las benzodiacepinas podría restringir el crecimiento fetal.
Conclusiones |
Los hallazgos de este estudio de cohorte, tras analizar la asociación de eventos competitivos, sugirieron que el uso de benzodiacepinas se asoció con un mayor riesgo de parto prematuro y también podría estar asociado con un mayor riesgo de tamaño PEG; sin embargo, esta última asociación fue pequeña y sensible al método analítico.
La interpretación clínica de los hallazgos debe realizarse con cautela, ya que las asociaciones protectoras observadas entre los nacidos vivos pueden reflejar un sesgo selectivo de sobrevida.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol