Empecemos por el final. Si recordamos que las enfermedades reumáticas son muchas; que en ellas confluyen la genética individual y ciertos gatillos ambientales, y que (como en otras autoinmunes) la microbiota suele estar desequilibrada, la pregunta que se proponía en el encuentro, que tuvo lugar entre el 8 y el 11 de octubre en Tucumán (en el Noroeste Argentino), no era menor. La respuesta fue contundente: impacta, y mucho, pero no de la misma manera en todas.
Hay diferencias importantes, aunque parezcan sutiles, pero podemos decir, en síntesis, que estas enfermedades generan disbiosis, y que intervenir sobre esa disbiosis puede modificar el curso de la enfermedad. Pero –casi siempre lo hay- intervenir eficazmente no es tan sencillo…
“Está demostrada la disbiosis en las enfermedades reumáticas; pero también sabemos que son diferentes los perfiles de disbiosis de enfermedad a enfermedad”, explicó a Intramed Edson Velozo, jefe de servicio de Reumatología del Sanatorio Adventista del Plata y profesor titular de Clínica Médica II, de la Universidad Adventista del Plata de Entre Ríos. “Y también es cierto que en realidad sabemos muy poco sobre la microbiota de nuestros pacientes, porque los diagnósticos se basan en la secuenciación del gen 16 S, limitada a bacterias y arqueas a nivel de género o especie –explicó–. Eso nos da poquísima información, porque deja por fuera virus, hongos y otros microorganismos”.
Spoiler alert: esos perfiles son claves, y existe una solución para este problema, pero no es médica: es económica.
Velozo fue el tercer orador de la la mesa, que estuvo integrada además por Vanesa Cosentino, directora del Centro Universitario de Espondiloartritis y Enfermedad Psoriasica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, y Guillermo Pons Estel, del Centro Regional de Enfermedades Autoinmunes y Reumáticas (CREAR) de Rosario y director de la Unidad de Investigación de la Sociedad Argentina de Reumatología (UNISAR). Entre los tres brindaron una panorámica de la situación concreta de tres enfermedades diferentes: psoriasis, lupus y artritis reumatoidea (AR). Entre los tres, también, fueron dejando claros varios principios comunes.
“La composición microbiana a lo largo del tubo digestivo está formada por siete grupos principales de organismos, pero debemos quedarnos con dos: los firmicutes y los bacteroides”, señaló Cosentino, y destacó que es clave buscar el equilibrio entre ambos grupos: “En psoriasis, la disbiosis puede gatillar una artritis psoriásica”, advirtió. Indicó que al equilibrio hay que sumarle diversidad , tanto de organismos como de metabolitos que producen de esos organismos: “Por ejemplo: el consumo de fibra aumenta los ácidos grasos de cadena corta, y estos son inmunoreguladores de los linfocitos T-reg”, resaltó.
Lo cierto es que la disbiosis es como una serpiente que se muerde la cola: suele ser consecuencia de la patología y, al mismo tiempo, la agrava. En las enfermedades reumáticas se produce una activación sostenida del sistema inmunitario que provoca inflamación sistémica; esta, junto con el tipo de dieta y el estrés, puede alterar el equilibrio del microbioma intestinal y hacer que disminuya la diversidad de bacterias beneficiosas y aumenten las proinflamatorias. Esta reacción reduce la producción de las proteínas que sostienen las uniones estrechas de las células epiteliales del intestino, las uniones se debilitan y provocan permeabilidad intestinal.
Cuando eso ocurre, fragmentos de bacterias, toxinas o moléculas grandes, que normalmente no saldrían del intestino, atraviesan la barrera hasta el torrente sanguíneo, y activan el sistema inmunitario, que una vez más reacciona como si enfrentara una infección real. Pero además, algunas proteínas bacterianas se parecen tanto a las humanas que el sistema inmune las confunde; este fenómeno, conocido como mimetismo molecular, contribuye a mantener la inflamación y a agravar la enfermedad.
¿Por qué importa todo esto? Porque haber entendido la importancia de lo que ocurre abrió las puertas a plantear la modulación de la microbiota como estrategia terapéutica. Y en este punto se vuelve fundamental dejar de pensar en las semejanzas y centrarnos en las diferencias.
Hay básicamante tres grandes posibilidades:
- Dietas.
- Modulación de la microbiota.
- Trasplante de materia fecal.
Veamos el panorama, y empecemos por la AR, porque, como señaló Velozo, “a diferencia de otras enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias, los cambios en la microbiota, sobretodo en la intestinal, en artritis reumatoidea están bien definidos”. En ese marco, informó que, aunque los estudios sobre efectos beneficiosos de la dieta mediterránea son los que muestran mayores evidencias, también las dietas ovolácteavegetariana y vegana han mostrados cambios positivos respecto de la occidental. “Pero –destacó también– no sabemos todavía si los cambios en los patrones dietarios asociados a las modificaciones de la microbiota tienen impacto en el tratamiento a mediano y a largo plazo”.
En psoriasis, indicó Cosentino, “hay poca evidencia de alta calidad para recomendar nutrientes o dietas; la única respecto de la cual hay evidencia científica es la hipocalórica, como adyuvante al tratamiento”, y resaltó que “se debe personalizar la estrategia nutricional para cada paciente”. Para el caso del lupus, resumió por su parte Pons Estel, se recomienda la dieta mediterránea, pero reconoció que tanto esta estrategia como las otras dos “se encuentran en fases iniciales de investigación”.
Por razones estratégicas, vamos a pasar a la tercera estrategia de intervención de la mano de Cosentino, que fue quien más analizó el tema. Lo definió como “reemplazo de la microbiota nativa a través del trasplante de microbiota fecal de un donante”, para lo cual –advirtió– es clave buscar el match, porque –insistamos– las microbiotas, como las personas, son todas distintas.
“Por eso, el trasplante de materia fecal es un método prometedor para restaurar la diversidad de la microbiota intestinal, pero para asegurarse una buena respuesta se debería estudiar la composición de la microbiota del receptor y buscar el donante adecuado”, resaltó.
Ahora sí vayamos a la segunda estrategia. ¿Cómo se modula la microbiota? Hasta ahora hay dos alternativas: los prebióticos y los probióticos. Los primeros –resumió Velozo en su charla con IntraMed– tienen el objetivo de estimular el crecimiento de bacterias beneficiosas y manipular la microbiota para “restaurar el orden”. Se trata de tipos de fibra o compuestos no digeribles que les sirven de “alimento” a los comensales que se necesitan. La otra alternativa -los probióticos- implica darle al organismo directamente las bacterias que está necesitando, resumió.
Y aquí apareció la pregunta del millón que adelantamos: ¿cómo saber qué necesita cada microbiota? “Hasta ahora, los probióticos disponibles son Lactobacillus y Bifidobacterium. Pero en artritis reumatoidea temprana, por ejemplo, los Lactobacillus están aumentados, con los cual, indicar ese probiótico en un caso así sería hasta contraproducente”, advirtió.
Hay una tercera alternativa, conocida como posbióticos. Se trata de utilizar productos metabólicos o componentes inactivos de microorganismos probióticos, que siguen ejerciendo efectos beneficiosos en el organismo, aunque los organismos ya no estén vivos. Eso es una ventaja, porque no implican riesgo de infección o de translocación bacteriana, algo relevante en pacientes inmunocomprometidos. Hasta el momento, hay dos posbióticos aprobados (uno de ellos, solo en India) como ingrediente de suplementos dietéticos y alimentos funcionales, pero ninguno como medicamento para enfermedades reumáticas.
Pero el futuro está llegando: durante su presentación, Veldozo había mostrado los resultados de un estudio que analiza el potencial terapéutico, en artritis reumatoidea, de lo que se conoce como vesículas extracelulares derivadas de probióticos (EVs probióticas); son “pequeñas partículas unidas a la membrana secretadas por células eucariotas y bacterianas. Las EV contienen moléculas bioactivas, incluidas proteínas, lípidos y ARN, que pueden influir en las funciones celulares y modular las respuestas inmunitarias de las células receptoras”, se explica en el trabajo citado. Algo así como mensajeros biológicos que además facilitarían la administración, pues se podrían formular como cápsulas, soluciones o inyectables, sin los desafíos de mantener bacterias vivas.
“Lo podríamos incluir dentro de lo que llamamos medicina de precisión”, se entusiasmó Veldozo en la charla con IntraMed; pero duró poco: “…es que volvemos al mismo punto: ¿quién necesita qué?”.
Esa pregunta, que es clave ya hoy para “dar en el blanco”, pero lo será más todavía cuando las EVs probióticas estén disponibles, tiene respuesta –lo anunciamos al principio–, y se conoce como secuenciación metagenómica tipo shotgun (escopeta): en lugar de secuenciar un gen del ADN de la muestra se secuencia la muestra completa, después de haberle “pegado un tiro” y fragmentarla en miles de trocitos diminutos; estos luego se “leen” al azar y se reconstruyen con programas informáticos. Así, la información que se obtiene del ecosistema microbiano es mucho más completa, pues no solo detecta todos los microorganismos presentes en la muestra (bacterias, virus, hongos y arqueas), sino también qué funciones cumplen, qué genes expresan y cómo se relacionan entre sí.
Disponer de esta información permitiría mejorar el perfil de administración de probióticos, hacer los matchs necesarios para los trasplantes de materia fecal, y que el desarrollo y el uso de posbióticos dejara de ser solo –como señaló Velozo al cerrar la exposición– “una nueva alternativa de modificación directa cuya eficacia veremos en el futuro”. Pero para ello, insistió durante la charla, la clave es bajar el costo del shotgun…