Comienza a esclarecerse el misterio de la preeclampsia

Quizás la preeclampsia sea uno de los paradigmas de procesos mal explicados, de ahí que sea conocida como 'la enfermedad de las teorías'. Los trabajos recientemente publicados en el 'Journal of Clinical Investigation' consideran que una alteración en el juego entre factores angiogénicos y sus receptores podría estar detrás de todo y, lo que es mejor, es posible que estos hallazgos sean útiles en la terapia angiogénica que está empezando a aplicarse a determinados tumores.

Cuando hablamos de preeclampsia nos referimos a un problema que constituye la primera causa de partos prematuros y mortalidad perinatal así como el 15% de la mortalidad materna. El 5% de las mujeres desarrollan preeclampsia, definida por la aparición de hipertensión y proteinuria en el segundo trimestre de embarazo y algunas de ellas evolucionan al cuadro completo de eclampsia, caracterizado por disfunción renal y hepática, trombopenia, edema cerebral y convulsiones.

Por el momento se ha mantenido confuso el motivo que desencadena estas enfermedades, algo en parte debido al hecho de que son exclusivas de los humanos y los primates por lo que no existe un modelo animal adecuado para investigación. Lo que sí se sabe es que en la preeclampsia existe una reducción del flujo sanguíneo en la placenta y es la hipoxia subsiguiente la que dispara el resto de acontecimientos que acaba por producir el fallo multiorgánico con afectación renal, hepática, pulmonar, cerebral y circulatoria.

En el primero de los trabajos, investigadores del Beth Israel Medical Center de Boston, relacionan la aparición de preeclampsia con una elevación en los niveles de sFlt1, una proteína que actúa como receptor soluble del factor de crecimiento vascular endotelial (en inglés, VEGF) y del factor de crecimiento placentario (en inglés, PlGF). Comprueban esta hipótesis administrando esta proteína a ratas preñadas y no preñadas. La respuesta en ambos casos fue el desarrollo de algunos de los rasgos clínicos y analíticos de la preeclampsia (hipertensión y nefropatía), lo que apoya el papel fisiopatológico de la sFlt1.

Los factores de crecimiento endotelial son necesarios para la trasformación del epitelio placentario en endotelio (pseudo-vasculogénesis) que se requiere durante el crecimiento fetal. Por tanto, los niveles elevados de sFlt1 bloquearían los niveles efectivos circulantes de estos factores angiogénicos hasta alcanzar un nivel mínimo crítico. Superado este umbral, no existirían en cantidad suficiente en la circulación materna como para mantener indemne el endotelio vascular de órganos como el cerebro, hígado o riñón desencadenándose el cuadro de eclampsia.

Estos autores han demostrado además, para ayudar al comprender el modelo fisiopatológico, que en la placenta de mujeres con preeclampsia se producen niveles elevados de Flt1. Esta elevación produciría una reducción de los niveles circulantes de VEGF y PlGF con una disfunción endotelial resultante que alteraría la barrera hematoencefálica, glomerular y hepática.

En el segundo trabajo se demuestra cómo la reducción de los niveles de un tipo de factor de crecimiento endotelial en ratas (VEGF-A), desencadena un cuadro muy parecido a la preeclampsia de las mujeres embarazadas.

Sin embargo, aunque esta teoría del incremento del Flt1 parece unificar un modelo fisiopatológico congruente de la eclampsia, queda por conocer qué es lo que produce este aumento. La hipoxia podría ser el estímulo principal de la activación excesiva del gen que codifica la síntesis de esta proteína.

Desde el punto de vista práctico pueden extraerse algunas conclusiones, tal y como afirma el editorial que acompaña a ambos trabajos. Podrían empezar a diseñarse estrategias dirigidas a normalizar los valores circulantes de PlGF y VEGF para frenar la progresión de la preeclampsia una vez diagnosticada. Por otro lado, en la actualidad se están evaluando inhibidores del VEGF en el tratamiento de algunos procesos: inhibición de la neovascularización de los tumores o de la retina, algo que se ve frenado por la aparición de disfunción endotelial, insuficiencia renal e hipertensión. Por último, podría emplearse la aparición de estas dos últimas como marcadores secundarios del éxito de un tratamiento antiangiogénico, algo de lo que, según el editorial, carecemos por el momento.

J Clin Invest 2003;111:600-602