Colchicina y eventos cardiovasculares

La inflamación desempeña un papel fundamental en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares, contribuyendo no solo al inicio de la aterosclerosis, sino también a su progresión y eventual desestabilización de la placa. Un creciente cuerpo de evidencia apoya el concepto de la inflamación como un potencial objetivo terapéutico en la prevención cardiovascular, y los resultados del estudio CANTOS sugieren que dirigirse a la inflamación con canakinumab, además de una estrategia para reducir lípidos, puede proporcionar un beneficio adicional para pacientes con alto riesgo cardiovascular.

La colchicina, un agente antiinflamatorio que se utiliza tradicionalmente para el tratamiento de la gota y la pericarditis, surgió recientemente como una terapia prometedora en el campo cardiovascular. Su mecanismo de acción conduce a reducción en la producción de citoquinas proinflamatorias.

Los ensayos clínicos demostraron que la colchicina a dosis bajas reduce significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés) en pacientes con infarto de miocardio (IM) reciente y síndrome coronario crónico. Estos beneficios sugieren que la modulación de la inflamación vascular por la colchicina contribuye a una mejoría en los resultados.

A la luz de esta evidencia, en 2023 la FDA aprobó la colchicina a dosis bajas como terapia adjunta para la reducción del riesgo cardiovascular en adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida. Más recientemente, el ensayo CLEAR Synergy no logró demostrar su eficacia cuando se inició poco después de un IM y continuó durante una mediana de 3 años, sobre la incidencia del resultado cardiovascular compuesto.

Se realizó un metanálisis cuyo resultado primario fue el MACE. Los resultados secundarios incluyeron componentes individuales del MACE: IM, accidente cerebrovascular (ACV), muerte cardíaca y revascularización coronaria.

Se incluyeron 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs). Todos los sujetos tenían enfermedad cardiovascular crónica o síndrome coronario agudo, la mayoría (96,2 %) recibiendo colchicina, además de la terapia con estatinas.

Se encontró que la colchicina redujo significativamente el riesgo de MACE, así como el IM y ACV, pero no influyó en el riesgo de muerte cardíaca y de revascularización coronaria.

No se encontró sesgo de publicación. Los análisis de influencia ilustraron que no hubo un impacto apreciable en las estimaciones agrupadas para MACE y muerte cardíaca al omitir un estudio a la vez.

Sin embargo, la reducción en el riesgo de IM ya no fue estadísticamente significativa después de excluir el ensayo LoDoCo2. No se observó una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de ACV después de excluir el ensayo COLCOT o el CONVINCE. La reducción en el riesgo de revascularización se convirtió en estadísticamente significativa después de excluir el ensayo CLEAR SYNERGY. 

Gráfico que evalúa los efectos de la colchicina en eventos cardiovasculares. Los ensayos están ordenados por año publicado. Los datos se muestran en la razón de riesgo (RR). La estimación agrupada y el intervalo de confianza del 95 % (IC 95 %) estaban representados por la línea central y las puntas laterales del diamante.

Este metanálisis confirma que, en pacientes en prevención secundaria o con alto riesgo cardiovascular, la adición de colchicina en dosis baja a la terapia estándar y tratamiento durante al menos 12 meses es capaz de reducir la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores. Es importante destacar que esta eficacia se confirmó independientemente de la inclusión del ensayo CLEAR SYNERGY recientemente publicado, el estudio más grande realizado hasta la fecha sobre colchicina en esta población de pacientes, que por sí solo no produjo resultados estadísticamente significativos.

La interpretación de los resultados de ese estudio sigue siendo un desafío debido a varias limitaciones metodológicas y contextuales. Primero, la incidencia de IM y mortalidad por todas las causas en CLEAR SYNERGY fue notablemente mayor antes de la pandemia, lo que sugiere que factores externos pueden haber confundido la detección de eventos y la presentación de informes durante el período del ensayo. Además, la respuesta inflamatoria observada puede haber sido insuficiente para que la colchicina ejerciera su máximo potencial terapéutico.

En el ensayo CANTOS, el nivel medio de PCR de alta sensibilidad se redujo sustancialmente, lo que sugiere que la reducción significativa del riesgo cardiovascular con terapia antiinflamatoria ocurre principalmente en pacientes que logran niveles de PCR por debajo de 2 mg/L. En contraste, en CLEAR SYNERGY, la colchicina redujo la PCR a 2,98 mg/L. Otro aspecto importante concierne a la duración mínima del tratamiento. Los ensayos con tiempos de tratamiento cortos no lograron detectar ningún efecto significativo. Un análisis combinado de ensayos clínicos aleatorizados, con el objetivo de determinar el tiempo para beneficio (TPB) de la colchicina en individuos con enfermedad cardiovascular, encontró un TPB de 11 meses, como tiempo estimado necesario para prevenir un MACE en 100 pacientes tratados con colchicina. El TPB para el síndrome coronario agudo fue similar en comparación con la enfermedad arterial coronaria estable. Esto respalda los hallazgos que confirman la eficacia de la colchicina en ensayos que duraron 12 meses o más.

Los resultados del metanálisis se explican por el mecanismo antiinflamatorio de la colchicina, que se cree que estabiliza las placas ateroscleróticas al reducir la inflamación vascular local. Cabe destacar que un análisis post hoc del ensayo COCOMO-ACS, que incluyó a pacientes con IAM sin elevación del segmento ST, aleatorizados para recibir 0,5 mg de colchicina o placebo diariamente durante al menos 16 meses, reveló un aumento en el grosor de la capa fibrosa en el grupo de colchicina, según lo evaluado por tomografía.

Es importante destacar que en todos los ensayos incluidos, los eventos adversos cardiovasculares (EAC) se definieron como resultados primarios, asegurando un alto nivel de relevancia clínica a través de los estudios. Sin embargo, la heterogeneidad entre los pocos estudios disponibles, particularmente en lo que respecta a las características poblacionales, la duración del tratamiento y las definiciones específicas de EAC, puede afectar los resultados.

La evidencia de este estudio apoya aún más el uso de colchicina en pacientes con enfermedad aterosclerótica estable como un complemento a las terapias estándar, como ya lo destacaron la FDA y las recientes guías de la Sociedad Europea de Cardiología.

Los datos limitados sobre la seguridad a largo plazo y la modulación inflamatoria óptima con colchicina justifican una mayor investigación, y los futuros estudios deberían explorar terapias antiinflamatorias más específicas que puedan ofrecer una mayor eficacia y mejor tolerabilidad.

Resumen objetivo: Dra. María José Chiolo