CARDIAL-MS: uma abordagem para a saúde cardiometabólica e renal

É amplamente reconhecido que as doenças cardiometabólicas e renais (CMRDs) manifestam uma fisiopatologia complexa, envolvendo múltiplos fatores de risco cardiometabólicos (CMRFs) e sistemas interconectados. A American Heart Association (AHA) reconheceu essa inter-relação, que inclui obesidade, diabetes tipo 2 (DT2) e síndrome metabólica (SM), e o subsequente risco de desfechos cardiovasculares (CV) e renais, introduzindo o conceito de Síndrome Cardiovascular-Renal-Metabólica (CKM) em 2023. Embora o fígado não tenha sido abordado na CKM, ele é um fator determinante para o desenvolvimento de DT2 e CMRDs.

Assim, com o objetivo de expandir as bases fisiopatologias que levam ao aumento do risco CV e renal, Godoy-Matos e colaboradores (2025) propuseram a Síndrome CArdio-Renal-DIAbetes-Fígado-Metabólica (CARDIAL-MS). Este modelo considerou três elementos centrais para o aumento da morbidade e mortalidade relacionadas às CMRDs: adiposopatia, deposição ectópica de gordura e adipo/hepatocinas.

A adiposopatia, desencadeada pela obesidade e condições relacionadas, é caracterizada por expansão patogênica do tecido adiposo ou má distribuição, deposição ectópica de gordura e secreção alterada de adipocinas/hepatocinas. O ganho de peso e a distribuição desfavorável de gordura levam a mecanismos fisiopatológicos que resultam em esteatose hepática, DT2 e doenças cardíacas e renais. Estudos confirmaram a associação e relação causal entre alta adiposidade e resultados cardiovasculares, com o índice de massa corporal (IMC) diretamente relacionado a diversas condições cardiovasculares. No entanto, nem todas as pessoas com excesso de adiposidade apresentam as típicas condições metabólicas associadas, e indivíduos com peso normal não estão isentos de complicações relacionadas à adiposidade.

O tecido adiposo visceral (TAV) é metabolicamente importante e é um local de armazenamento de gordura inapropriado, estando fisiopatologicamente ligado à resistência à insulina (IR) e à SM. Fortes evidências o definiram como um fator de risco independente para DT2 e morbidade e mortalidade cardiometabólicas. Em contraste, o tecido adiposo subcutâneo (TAS) e, notavelmente, o tecido adiposo gluteofemoral (TAF-G) são considerados os locais mais apropriados para o armazenamento de gordura, sendo o segundo metabolicamente protetor. A escassez de TAF-G leva à capacidade de armazenamento diminuída, o que tem sido associado à IR e às CMRDs. Quando a capacidade de expansão do TAS é atingida, o armazenamento de gordura nesta localização fica comprometido, o que favorece a deposição visceral e ectópica em tecidos inadequados, como fígado, músculo, pâncreas, coração e rins. O próprio TAV pode ser considerado um depósito de gordura ectópica, e o tecido adiposo disfuncional e resistente à insulina pode favorecer a deposição de gordura ectópica ao liberar ácidos graxos livres (AGL). O TAV, portanto, desempenha um papel significativo na disponibilidade de AGL circulantes, que são direcionados para locais ectópicos.

Os depósitos de gordura ectópica, como a doença hepática esteatótica, esteatose pancreática e a cardiovascular, são responsáveis por perturbar a homeostase metabólica na CARDIAL-MS. Uma vez que ela ocorre, pode desencadear a sinalização desregulada de adipocinas/hepatocinas, inflamação, aumento da IR, secreção prejudicada de insulina, disfunção endotelial, lesão tecidual e fibrose. Estes processos levam ao DT2, MASLD e doenças cardiorrenais.

A doença hepática esteatótica (SLD) é a hepatopatia mais comum, afetando mais de 30% das pessoas globalmente. MASLD, definida pela presença de SLD associada a pelo menos um dos cinco CMRFs, está relacionada a um risco aumentado de eventos CV fatais e não fatais, independentemente da idade, sexo, medidas de adiposidade, DT2 e outros CMRFs comuns. Além disso, a morbidade e mortalidade CV contribuem frequentemente para desfechos graves em pacientes com MASLD.

Estudos sugeriram que a MASLD não está apenas epidemiologicamente associada à doença cardiovascular, mas também está ligada causalmente a ela. O aumento do influxo de AGL no fígado, resultante da adiposopatia e da IR, estimula a lipogênese de novo hepática, promovendo o acúmulo de lipídios hepáticos. A MASLD e o TAV resultam em dislipidemia aterogênica e hipertrigliceridemia, devido ao aumento da secreção hepática de moléculas de colesterol VLDL ricas em triglicerídeos e à depuração prejudicada de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRL). Essa interação de mecanismos, juntamente com a adiposopatia ectópica, a inflamação subclínica e a dislipidemia aterogênica, promovem um fenótipo metabólico com alto risco de características angiográficas de placas coronárias vulneráveis. Além disso, o fígado pode iniciar inflamação e IR no tecido adiposo através da secreção de fatores circulantes derivados do hepatócito (hepatocinas), como a dipeptidil peptidase 4 (DPP4). Essa interação faz parte do eixo intestino-fígado-adiposo, que conecta a microbiota humana à MASLD e à adiposopatia.

A esteatose pancreática (EP) está associada a um risco aumentado de ganho de peso, DT2 e SM. Sua relação com o DT2 pode ser explicada pelo aumento da produção hepática de triglicerídeos que leva ao acúmulo de gordura no pâncreas, resultando em disfunção das células β e secreção prejudicada de insulina.

Na esteatose cardiovascular, o acúmulo de lipídios intracelulares nos cardiomiócitos foi inversamente associado à IR e à disfunção diastólica e sistólica precoce. O tecido adiposo epicárdico (EAT) desempenha um papel duplo: cardioprotetor e promotor de disfunção cardíaca através da secreção parácrina de citocinas pró-inflamatórias. O EAT é implicado na doença arterial coronariana (CAD) e na fibrilação atrial (AF), amplificando a inflamação sistêmica e local.

Nos rins, a obesidade e a SM estão associadas à doença renal crônica (CRC), em parte, de forma independente do DT2 e da hipertensão. O acúmulo de depósitos de gordura renal, como o tecido adiposo perirrenal (TAPR) e a gordura do seio renal (GSR) pode contribuir para a lesão renal mediada pela obesidade e MASLD. O excesso de GSR pode comprimir os vasos principais e as papilas renais, elevando a pressão intra-renal e prejudicando a perfusão. Além disso, a inflamação do TAPR pode levar à disfunção endotelial, fibrose e lesão tubular, ligando a sua disfunção à progressão da CRC.

O modelo CARDIAL-MS, ao integrar estes depósitos de gordura ectópica e a adiposopatia como mecanismos centrais, visa fornecer um quadro acionável para a estratificação de risco, diagnóstico precoce e intervenções preventivas direcionada.

Assim, a proposta de Godoy-Matos e colaboradores (2025) para a (CARDIAL-MS) incluiu um modelo de estadiamento que visa identificar pacientes em risco de desenvolver complicações metabólicas, otimizando a detecção precoce. Este delineia a interação dos principais mecanismos que impulsionam as doenças cardiometabólicas e renais (CMRDs) em quatro estágios progressivos: (1) ganho de peso e tecido adiposo disfuncional; (2) fatores de risco metabólico e marcadores de risco; (3) doenças cardiometabólicas e DRC; e (4) doença cárdio-renal-hepática-metabólica avançada.

Para a estratificação de risco nos estágios do CARDIAL-MS, foram definidos pontos de corte antropométricos, como a Relação Cintura-Quadril (WHR) ≥0.95 (para homens) ou ≥0.85 (para mulheres), a Razão Massa Gorda (FMR), que é a razão entre a gordura do tronco e a dos membros inferiores avaliada por DXA, ≥1.7 (para homens) ou ≥1.2 (para mulheres), e a Relação Cintura-Estatura (WHtR) >0.5 (para ambos os sexos). Além das medidas antropométricas, os CMRFs foram alinhados aos critérios da SM. Ademais, foi recomendado a incorporação de testes de glicose em jejum e/ou 1 hora pós-carga para avaliar a tolerância à glicose prejudicada (IGT) e a detecção do DT2. Métodos de imagem, como ressonância magnética, foram considerados essenciais para avaliação da gordura ectópica.

Em conclusão, a proposta do CARDIAL-MS busca ser uma definição mais abrangente em comparação com o CKM, capturando o agrupamento frequente de SM, doenças CV, renais e hepáticas, pré-diabetes e DT2. Esse modelo fornece um estadiamento que permite identificar pacientes em pontos de transição críticos. Além disso, enfatiza a importância de intervenções precoces focadas na saúde do tecido adiposo e na deposição de gordura ectópica para mitigar a progressão de doenças cardiorrenais metabólicas.