Carcinoma anal de células escamosas

El carcinoma de células escamosas del ano (CCEA) es una enfermedad maligna infrecuente del tracto gastrointestinal, con una incidencia estimada en los EEUU de 2 casos cada 100.000 personas, por año [1], pero estudios recientes han mostrado que las tasas están aumentando globalmente [2]. En Kentucky, la incidencia del CCEA ha superado las tendencias nacionales [3].

Se considera que el aumento se debe a los siguientes factores: 1) el aumento del número de infecciones por virus del papiloma humano (VPH); y 2) un aumento en la expectativa de vida para los individuos inmunocomprometidos, especialmente por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) [4]. A pesar de esa mayor incidencia, ha habido pocos avances en la estrategia de tratamiento desde la introducción de la quimio-radioterapia primaria, a mediados de la década de 1970 [5,6].

La enfermedad hemorroidal es una causa común para que los pacientes busquen atención de los cirujanos [7]. Hay casos reportados en la bibliografía de hallazgo incidental de CCEA en una hemorroide, y la evidencia anecdótica sugiere que esto no es raro [8]. No obstante, el valor del examen histopatológico de rutina de todos los tejidos hemorroidales es incierto y debatible [9].

La frecuencia de una CCE hemorroidario y los resultados clínicos asociados no están claramente definidos en la bibliografía. Los autores de este trabajo hipotetizaron que el CCEA dentro del tejido hemorroidal está aumentado en frecuencia, y buscaron evaluar sus efectos sobre los tratamientos y resultados.

> Registro de cáncer de Kentucky

El Kentucky Cancer Registry (KCR), es un registro de cáncer de primer nivel en los Estados Unidos. La Asamblea General del Estado de Kentucky aprobó en 1990 la legislación que estableció formalmente el KCR como el registro central de cáncer basado en población, para la mancomunidad.

Todos los casos de cáncer diagnosticados y/o tratados en Kentucky son reportados al registro central usando el KCR Patient Data Management System. El KCR es actualmente parte del programa SEER (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology ande End Results), y del Centers for Disease Control and Prevention National Program of Cancer Registries [10]. La lista actual de todos los datos recolectados por el KCR puede encontrarse en al KCR Abstractor´s Manual [11]. Para señalar: el KCR recolecta información adicional no extraída por el SEER, tal como la recurrencia de la enfermedad.

Los datos del KCR son reportados anualmente al NAACCR (North American Association of Central Cancer Registries), para una evaluación objetiva de su completitud, precisión y puntualidad [12]. El KCR ha recibido el nivel más alto de certificación (esto es, Golden Status) cada año, desde que el programa formal de certificación fue establecido por el NAACCR en 1997.

La Gold Certification requiere lo siguiente: 1) comprobación de casos ≥ 95%; 2) el certificado de defunción es la única fuente de identificación en < 3% de los casos; 3) < 0,1% de reportes duplicados de casos; 4) las variables usadas para crear estadísticas de incidencia por tipo de cáncer, sexo, raza, edad, y condado, están 100% libres de errores; 5) < 2% de los casos de cáncer carecen de edad, sexo y condado; 6) < 3% de los casos carecen información de la raza; y 7) el archivo de datos se envía a la NAACCR dentro de los 23 meses posteriores al cierre del año bajo revisión.

> Selección de pacientes y extracción de datos

Todos los pacientes con CCEA entre 1995 y 2016 reportados en el KCR fueron incluidos. El CCEA fue identificado usando los códigos apropiados de la International Classification of Disease: C21.0 (ano, no especificado de otra manera), C21.1 (canal anal), C21.2 (zona cloacogénica), y C21.8 (lesión superpuesta de recto, ano y canal anal).

> Pacientes

Las variables demográficas de los pacientes incluyeron: edad al momento del diagnóstico, sexo, raza, estatus de fumador, condado en donde se hizo el diagnóstico, y localidad rural/urbana. Los pacientes fueron estadificados de acuerdo con el sistema de estadificación para el cáncer de ano del American Joint Committee on Cancer  [13].

La extensión de la enfermedad se registró para cada paciente según el Collaborative Staging Manual [14], y cuando se reportó “hallazgo incidental en una hemorroide” o “localizado-no especificado de otra manera”; los informes redactados de anatomía patológica fueron recuperados del KCR y utilizados para confirmar el diagnóstico de CCE hemorroidal.

El tipo de cirugía fue clasificado de acuerdo con el SEER Program and Staging Manual, y fue dicotomizado como resección local y resección abdominoperineal. El tipo específico de agente quimioterapéutico y el uso de radioterapia no estuvieron disponibles. El programa de tratamiento para cada paciente individual fue desarrollado usando el número de días desde el diagnóstico de CCEA para cada tratamiento.

> Resultados del estudio

Los individuos fueron seguidos desde la fecha del diagnóstico hasta la fecha del último contacto o de la muerte. Si un individuo nunca fue registrado como libre de enfermedad (esto es, había evidencia clínica de enfermedad residual en el seguimiento), fue registrado como con persistencia de la enfermedad [11]. La recidiva de la enfermedad fue definida como un período libre de enfermedad entre el tratamiento inicial y la recurrencia del CCEA. La cantidad de días desde la fecha del diagnóstico inicial hasta la recidiva del cáncer fue calculada para cada paciente.

> Análisis estadístico

Las variables categóricas fueron comparadas utilizando la prueba de c² o la exacta de Fisher. Las variables continuas fueron examinadas usando la prueba U de Mann-Whitney. Las diferencias entre la sobrevida libre de recidiva y la sobrevida global fueron examinadas usando la sobrevida de Kaplan-Meier. Todas las pruebas estadísticas fueron de 2-colas, y un valor de P < 0,05 fue considerado significativo. Todos los análisis estadísticos fueron efectuados utilizando el programa SPSS v26 (IBM Corp, Armonk, NY). Los gráficos fueron realizados usando el programa GraphPad Prism 7 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA).

> Declaración de ética y solicitud de acceso a datos

Este estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional de la Universidad de Louisville, y se presentó con éxito una solicitud de datos al KCR en el Markey Cancer Center de la Universidad de Kentucky.

Un total de 1698 pacientes fue diagnosticado con CCEA entre 1995 y 2016. Sin embargo, los reportes anatomopatológicos estuvieron disponibles para revisión a partir de 2007. Desde 2007 hasta 2016, 22 de 722 individuos tuvieron un CCEA invasivo identificado dentro de especímenes de hemorroides. Hubo una duplicación aproximada en la frecuencia del CCEA hemorroidal desde 2007 hasta 2016. Sólo 3 de 22 pacientes tuvieron descrita específicamente la localización hemorroidal en el reporte anatomopatológico.

La edad media al momento del diagnóstico fue de 55 años (rango intercuartil: 46-65). La mayoría de los pacientes fueron mujeres (65%) y de raza blanca (92%). EL 75% de los pacientes eran fumadores. La mayoría de los pacientes vivía en un área metropolitana o urbana; no obstante, el CCEA dentro de una hemorroide fue más común en las áreas rurales (23% vs 7%).

Hubo una diferencia significativa en la distribución de estadios entre el CCE hemorroidal y el CCE no hemorroidal (P < 0,001). Más pacientes en el grupo de CCE hemorroidal tenían estadios I – II, comparados con el grupo de CCE no hemorroidal (86% vs 46%).

Cuando todos los pacientes fueron considerados, el tratamiento con cirugía y quimio-radioterapia fue más común en el CCE hemorroidal, comparado con el CCE no hemorroidal (82% vs 65%; P = 0,046). No obstante, cuando se excluyó a los pacientes con enfermedad in situ, no hubo diferencias significativas en las estrategias de tratamiento entre el CCE hemorroidal y no hemorroidal. La mayoría de los pacientes con CCE hemorroidal con enfermedad en estadio I fueron tratados con cirugía + quimio-radioterapia, comparado con los pacientes con CCE no hemorroidal (71% vs 51%).

No hubo diferencia en la sobrevida libre de recidiva (P = 0,875) o en la sobrevida global entre el CCE hemorroidal y el no hemorroidal (P = 0,978). Excluyendo a la enfermedad in situ, no hubo diferencia en la sobrevida libre de recidiva (P = 0,738) o en la sobrevida global, entre el CCE hemorroidal y el no hemorroidal (P = 0,499).

El 34% de esta cohorte tuvo persistencia de la enfermedad, lo que no fue afectado por el estatus hemorroidal. Cuando se excluyó a los pacientes con enfermedad in situ y se examinó sólo a los pacientes con CCEA invasivo, la persistencia de la enfermedad estuvo significativamente asociada con empeoramiento de la sobrevida global, comparado con los pacientes que quedaron libres de enfermedad.

Para los individuos con enfermedad en estadio I, no hubo diferencia en la sobrevida libre de recidiva o la global de acuerdo con el tipo de tratamiento: sólo resección local, comparada con cirugía (resección local o abdominoperineal) y quimio-radioterapia, cuando se estratificó por CEE hemorroidal y no hemorroidal.

El CCEA dentro del tejido hemorroidal comprendió el 3,05% del total de casos invasivos en Kentucky, entre 2007 y 2016. Los pacientes con CCE hemorroidal tuvieron una probabilidad mayor de tener una enfermedad en estadio más temprano, pero tuvieron una estrategia de tratamiento similar, comparado con el CCE no hemorroidal.

Además, no hubo diferencia en la sobrevida libre de recidiva o en la sobrevida global en el tratamiento con cirugía y quimio-radioterapia, cuando se comparó con los pacientes tratados sólo con resección local. Hay muy pocos reportes de CEE hemorroidal en la bibliografía. Hasta donde conocen los autores, este es el primer estudio que reporta sobre la frecuencia del CEE hemorroidal en una cohorte basada en población.

La incidencia del CCEA está aumentando mundialmente, y la razón detrás de ese incremento no es clara, pero se piensa que se debe a cambios en los factores de riesgo asociados con los cánceres relacionados con el VPH [15].

El efecto sinérgico del tabaco y la infección  por VPH está bien descrito en los cánceres asociados con el VPH, tales como los cervicales y orofaríngeos [16,17]. La tasa de fumadores fue del 75% en esta cohorte de CCEA, lo que podría ser un factor mayor en la incidencia aumentada. Igualmente, el CEE incidental en el tejido hemorroidal está aumentando en esa cohorte, y estos hallazgos apoyan una consideración para la evaluación universal de todos los especímenes hemorroidales.

La mayoría de los pacientes en el grupo de CEE hemorroidal fueron diagnosticados en una comunidad rural. Eso muestra la necesidad de mejorar las prácticas de cribado en esas comunidades, con respecto a las pruebas de Papanicolaou anal y los exámenes anorrectales por parte de los médicos de atención primaria y los cirujanos generales.

Aunque el rol de los frotis de Papanicolaou para el cáncer anal es incierto, se debe prestar atención especial a los pacientes con riesgo aumentado de cáncer anal (por ej., pacientes inmunosuprimidos, con VIH, etc.) [18]. También es importante considerar la derivación a un cirujano general o colorrectal para una mejor evaluación con herramientas diagnósticas, tales como una anoscopía de alta resolución.

Los datos carecen de detalles sobre las razones de las diferentes estrategias de tratamiento. Se especuló que las diferencias por grupo pueden deberse a la falta de un etiquetado preciso de la ubicación en las hemorroides en las muestras enviadas a anatomía patológica, dado que sólo el 14% de los casos reportó específicamente la localización hemorroidal.

El examen histopatológico de rutina de los especímenes hemorroidales ha sido cuestionado en la bibliografía [19], dado que los cambios histológicos anormales son reportados en el 1,4% de los especímenes hemorroidales [9]. Sin embargo, los hallazgos incidentales, como el CCEA, respaldan el examen histopatológico más allá de "solo para examen macroscópico", y pueden representar una necesidad para reexaminar esa práctica.

El examen anatomopatológico del tejido hemorroidal puede ser importante en el contexto de: 1) reconocimiento de márgenes positivos y capacidad para realizar una re-resección; y 2) si se encuentra un CCE superficialmente invasivo, o una lesión escamosa intraepitelial de alto grado en múltiples especímenes, entonces puede requerirse una terapia más agresiva.

El etiquetado rutinario y el examen de los especímenes hemorroidales debería ser factible y, considerando el aumento de la incidencia del CCEA, eso debería ser aún más importante. Como sólo se tuvo acceso a los informes de anatomía patológica en este estudio, no se dispuso de las características adicionales que las delinearan como hemorroides particularmente inusuales, y esta es una de las limitaciones de este estudio.

La mayoría de los individuos en el grupo de CEE hemorroidal tenían una enfermedad en estadio I y fueron tratados con quimio-radioterapia. Para ese grupo, no hubo una diferencia en la sobrevida libre de recidiva y la global, al comparar la resección local sola con la cirugía (escisión local o resección abdominoperineal) y quimio-radioterapia, Eso sugeriría que la resección completa del CCEA con un margen libre, no requiere quimio-radioterapia.

Para el CEE perianal en etapa temprana, la resección local sola es un tratamiento aceptable dentro de las guías de la National Comprehensive Cancer Network para el carcinoma anal [20], y puede estar subutilizada para personas con CCEA incidental dentro de especímenes de hemorroidectomía. Además del CCE perianal en etapa temprana, estudios recientes han demostrado que la resección local sola para el CCEA en etapa temprana está aumentando como modalidad de tratamiento, y tiene resultados equivalentes al tratamiento con quimio-radioterapia [21].

Como lo indica la Lower Anogenital Squamous Terminology Consensus Guideline, es importante identificar a los pacientes con CCEA superficialmente invasivo, dado que los cánceres pequeños y en etapa temprana con márgenes libres, pueden ser pasibles de resección quirúrgica como tratamiento definitivo [22,23].

Los pacientes con CCE hemorroidal en estadio I podrían ser incluidos en esa categoría, y ese subtipo podría ser diferenciado de otros cánceres T1N0 más grandes. Eso evitaría potencialmente la morbilidad asociada con la quimio-radioterapia primaria, pero requiere un etiquetado preciso de los especímenes hemorroidales.

Un artículo reciente de revisión señaló que aproximadamente el 25% de los pacientes con CCEA tendrá persistencia de la enfermedad o desarrollará una enfermedad recurrente [6]. En la presente cohorte, el 40% de los individuos tuvo enfermedad persistente, y un 5% desarrolló enfermedad recurrente.

Si bien existe una falta de granularidad en los datos, los autores hipotetizaron que la tasa alta de fumadores, o los factores asociados con una imposibilidad de completar la terapia, conducen a esa disparidad en los resultados. Puede haber otros factores de riesgo específicos de Kentucky, pero no fueron discernibles a partir del conjunto de datos del KCR. Estudios adicionales deberían enfocarse sobre las barreras para brindar atención médica en Kentucky, lo que también podría contribuir a esa tasa alta de persistencia de la enfermedad.

La tasa relativamente baja de enfermedad recidivada (5%) en este conjunto de datos, contrasta con las cifras de entre el 10% y el 30% reportadas en la bibliografía [14]. Eso podría resaltar una diferencia en la definición de la recurrencia de la enfermedad versus persistencia de la enfermedad, en particular para los casos de recidiva locorregional. Este es un desafió práctico significativo para los cirujanos, ya que la selección de las áreas para la biopsia y el momento de las biopsias posteriores al tratamiento, pueden ser variables.

La evaluación adicional de pacientes individuales está limitada debido a la falta de granularidad en los datos. Para una gran proporción de individuos, la quimio-radioterapia es exitosa; no obstante, las opciones de tratamiento para el CCEA persistente garantizan una investigación adicional. Asimismo, los reportes estandarizados de resultados en los pacientes para el tratamiento del CCEA han sido desarrollados recientemente, y ameritan una investigación futura.

Existen algunas limitaciones en este estudio. Aunque los registros de cáncer, tales como el KCR, brindan la mejor información a nivel de población, faltan detalles relacionados con la toma de decisión sobre el tratamiento, asociado con las toxicidades de los tratamientos, y los factores específicos de riesgo para esa población, tales como el estatus de VPH y VIH. La tasa relativamente alta de persistencia de la enfermedad es preocupante, pero los factores responsables no fueron discernibles del conjunto de datos.

Por ejemplo, a partir de 2018, el KCR comenzó a recopilar el estado del VPH en los cánceres asociados al VPH. Aunque se examinaron todos los reportes anatomopatológicos disponibles para la identificación del potencial CCE hemorroidal, este abordaje pudo haber omitido algunos casos, subestimando potencialmente – por lo tanto – la frecuencia verdadera del CCE hemorroidal. Además, los pacientes con CCE no hemorroidal son un grupo heterogéneo de pacientes, que pudo haber sido subtratado, en comparación con el grupo de CCE hemorroidal. Los resultados de este estudio deberían ser cuidadosamente evaluados en el contexto de estas observaciones.

En conclusión, la incidencia del CCEA está aumentando y fue encontrado incidentalmente en los especímenes de hemorroides en el 3,05% de todos los casos de CCEA en Kentucky, desde 2007 hasta 2016.

Los pacientes con CCE hemorroidal, comparados con los pacientes con CCE no hemorroidal, tuvieron una mayor probabilidad de ser tratados con quimio-radioterapia, con resultado oncológico similar. Este hallazgo indica que esos pacientes pueden estar en riesgo de sobretratamiento. La documentación detallada y el etiquetado de los especímenes histopatológicos por su localización, podrían mitigar la incertidumbre para el CCEA encontrado incidentalmente dentro de una hemorroide.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi