Barreiras gastrointestinais e cerebrais

Dados sugeriram que a microbiota intestinal tem o potencial de influenciar a fisiologia cerebral, no entanto, essa comunicação ainda não é completamente compreendida. Nesse contexto, as várias barreiras celulares além da barreira epitelial intestinal que existem ao longo do eixo intestino-cérebro estão surgindo como novas estradas que comunicam a microbiota intestinal com o cérebro.

Com isso, Alburto e Cya (2024) realizaram uma revisão com objetivo de fornecer uma visão geral da função das barreiras ao longo do eixo intestino-cérebro, as interações desse com a microbiota intestinal e as implicações dessa comunicação.

As principais funções das barreiras intestinais é separar o corpo do ambiente externo e facilitar a absorção de nutrientes. Ela é composta por uma superfície mucosa formada por uma camada de células epiteliais colunares simples ou enterócitos.

A mucosa intestinal impede que microrganismos entrem no hospedeiro, ao mesmo tempo em que permite uma interação simbiótica com alguns desses. Esse processo é realizado por vários componentes como: junções oclusivas na barreira epitelial intestinal; peptídeos antimicrobianos; IgA secretória; e uma camada de muco, composta por proteínas glicosiladas (mucinas), que previne o contato direto de grandes partículas e microrganismos intestinais com a camada epitelial.

A primeira camada de defesa no intestino é formada pelo muco. Esta barreira é composta por mucinas secretadas pelas células caliciformes e é fundamental para limitar a exposição das células epiteliais intestinais a substâncias potencialmente nocivas e à microbiota intestinal. A espessura dessa aumenta ao longo do intestino, refletindo a maior abundância de microrganismos residentes. Além disso serve tanto como fonte de nutrientes quanto como nicho de colonização para a microbiota. Qualquer perturbação nesse equilíbrio pode levar a infecções e contribuir para o início de respostas inflamatórias, frequentemente associadas ao desenvolvimento de distúrbios inflamatórios intestinais, como a doença de Crohn e a colite ulcerativa.

A barreira epitelial intestinal está localizada abaixo da camada de muco e fornece uma barreira física e bioquímica semipermeável que permite um equilíbrio idealmente orquestrado entre a comunicação e a segregação física entre os microrganismos intestinais e o hospedeiro. O monoestrato epitelial é organizado em uma série de projeções e invaginações, chamadas vilosidades e criptas (ou criptas de Lieberkühn), respectivamente. Os enterócitos absortivos constituem a maioria das células epiteliais intestinais, mas outros tipos de células especializadas também estão presentes, como as enteroendócrinas, caliciformes, de Paneth, em tufo, M e células-tronco. A sua função é modulada, tanto positivamente quanto negativamente, pelas células da glia entérica.

A presença de uma barreira vascular intestinal permite a exclusão ativa de microrganismos intestinais da circulação sistêmica e portal. Essa controla o acesso de microrganismos, suas substâncias derivadas e compostos dietéticos à circulação, atuando como um ponto de controle final (após a mucosa intestinal e a barreira epitelial intestinal) para impedir que os microrganismos entrem na circulação sistêmica do hospedeiro.

Para impedir a passagem no cérebro, os fluidos intersticiais dentro do sistema nervoso central (SNC) são separados do ambiente sanguíneo em duas interfaces principais: na vasculatura cerebral pela barreira hematoencefálica (BHE) e na camada epitelial do plexo coroide pela barreira sangue-líquido cefalorraquidiano (BSLCR), que separa o líquido cefalorraquidiano (LCR) do fluido intersticial do plexo coroide.

A existência de uma barreira entre o cérebro e a circulação foi descrita pela primeira vez por Ehrlich, que observou que o sulfato de ceruleína-S injetado intravenosamente no cérebro não extravasava. Outra barreira cerebral é constituída pela barreira meníngea, localizada nas meninges, que fornecem a proteção mais externa do cérebro. As meninges são compostas pela pia-máter, aracnoide e dura-máter.

Embora as barreiras cerebrais restrinjam a difusão para celular para o cérebro, elas também estão idealmente posicionadas como interfaces de comunicação para receber sinais periféricos circulantes, incluindo inputs vindos da microbiota intestinal. A modulação microbiana tem sido um campo de pesquisa crescente, e pode ser uma das formas pelas quais os microrganismos intestinais influenciam a função cerebral à distância.

A BHE é essencial para controlar a troca de células e moléculas entre o sangue circulante e o SNC. Sua função é prevenir a passagem de patógenos, toxinas e células para o cérebro, mantendo a homeostase e protegendo a função cerebral. Os seus principais elementos são células endoteliais unidas por junções apertadas e aderentes, que limitam o transporte para celular através da parede vascular. Além das células endoteliais, outros tipos celulares, como astrócitos e pericitos, também contribuem para a função da BHE, servindo como elo entre a vasculatura e os neurônios. Microglia e neurônios também podem influenciar a sua função, formando um complexo celular denominado unidade neurovascular (NVU). Esse conjunto garante a regulação precisa da BHE, mantendo a homeostase cerebral em resposta a diferentes fatores ambientais.

A presença de transportadores de efluxo da família ABC na BHE impede a acumulação de moléculas endógenas e exógenas no cérebro, transportando-as de volta à circulação. Isso explica, em parte, a dificuldade de penetração de alguns agentes terapêuticos no cérebro, o que destaca a importância de entender melhor a regulação desses transportadores para potencial terapêutico.

A BCSFB, localizada no plexo coroide, desempenha um papel crucial na produção e modulação da composição do líquido cefalorraquidiano (LCR) que preenche os ventrículos cerebrais e banha a superfície do cérebro. Esse possui uma composição complexa, com moléculas desempenhando funções essenciais no desenvolvimento cerebral e na neurogênese.

O plexo coroide atua como uma interface de troca entre o sangue circulante e o LCR, contribuindo para a homeostase do fluido extracelular no cérebro. Portanto, é imperativo que o plexo coroide forneça uma função de barreira que impeça o transporte para celular de substâncias do sangue para o LCR e, consequentemente, para o parênquima cerebral, funcionando de maneira semelhante à barreira hematoencefálica (BHE) na vasculatura cerebral.

A BCSFB também regula o acesso de nutrientes e hormônios ao LCR e medeia a saída de xenobióticos do LCR para a circulação. Para desempenhar essas funções, o epitélio do plexo coroide apresenta uma série de transportadores iônicos especializados, canais e transportadores de efluxo. Ao contrário da BHE, que é uma barreira endotelial, a BCSFB é constituída por células epiteliais do plexo coroide unidas por junções apertadas, principalmente formadas por claudinas, ocludina e ZO-1.

Além das células epiteliais presentes, o plexo coroide é composto por uma variedade de outros tipos celulares, incluindo células mesenquimatosas, gliais, neurais e várias células imunológicas. Em contraste com a BHE, a sua vasculatura é fenestrada e permissiva a moléculas de até 70 kDa, água e solutos, o que é crucial para a produção do LCR. As suas células endoteliais também incluem células mesenquimatosas associadas, como fibroblastos e pericitos. Os vasos do plexo coroide podem responder a diferentes estímulos do LCR modificando seu diâmetro, mediado por pericitos associados aos vasos e nervos.

Figura 1:  Visão geral mecanística da modulação microbiana das barreiras ao longo do eixo microbiota-intestino-cérebro. Sabe-se que os metabólitos microbianos modulam a função das barreiras ao longo do eixo microbiota-intestino-cérebro, seja aprimorando-a (setas) ou prejudicando-a (setas cruzadas). Para alguns desses metabólitos, a base mecanística dessa modulação é conhecida. A maior parte desse vem dos efeitos sobre a barreira epitelial intestinal: os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) são conhecidos por proteger a função intestinal ao inibir a atividade da histona deacetilase (HDAC) e promover a via da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e o fator de transcrição SP1. No cérebro, sabe-se que eles modulam a dinâmica do citoesqueleto de actina e a interação do citoesqueleto de actina com as proteínas das junções de oclusão. Alguns metabólitos derivados do triptofano e ácidos biliares secundários são protetores (por exemplo, o ácido litocólico e os derivados do indol), enquanto outros são prejudiciais (por exemplo, o ácido desoxicólico e o sulfato de indoxil) para as barreiras do intestino e/ou cérebro. O derivado polifenólico microbiano urolitina A é protetor da função da barreira. Os efeitos de outros metabólitos microbianos, como o óxido de trimetilamina (TMAO), parecem ter efeitos opostos sobre as barreiras do intestino e do cérebro. Além disso, alguns metabólitos microbianos têm efeitos diferentes após serem processados pelo hospedeiro, como é o caso do p-cresol (microbiano) em comparação com o p-cresol glucuronídeo (glucuronidado por enzimas do hospedeiro) (ver também Tabela 1). AhR, receptor de hidrocarbonetos aril; CLDN, claudina; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; NRF2, fator nuclear eritroide 2 relacionado; OCLN, ocludina; PXR, receptor X de pregnano; SP1, proteína de especificidade 1; ZO, zonula occludens. Imagem adaptada de Aburto e Cryan (2024).

A microbiota intestinal se comunica com o hospedeiro de várias maneiras, e os fatores do hospedeiro também influenciam a sua composição e a função. Essa comunicação bidirecional depende de diferentes canais, como o nervo vago, o sistema nervoso entérico, o sistema imunológico, produtos do metabolismo microbiano, como ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), componentes estruturais microbianos, como lipopolissacarídeos (LPS) e peptidoglicanos, e vesículas de membrana microbiana.

A presença de barreiras ao longo do eixo microbiota-intestino-cérebro pode ser considerada outro caminho de comunicação: elas mantêm a composição nos diferentes compartimentos; são vitais para equilibrar a contenção de microrganismos dentro do intestino e a passagem de produtos microbianos através das barreiras intestinais e, subsequentemente, das barreiras cerebrais; além disso, foi demonstrado que os metabolitos microbianos modulam diretamente as várias funções de barreira ao longo do eixo.

A microbiota intestinal produz metabólitos que podem ser absorvidos através do trato gastrointestinal e alcançar a circulação, onde podem interagir com praticamente todos os órgãos e células do hospedeiro. A quantidade, diversidade e natureza desses dependem da composição da microbiota e de quaisquer fatores que possam modificar essa entidade, como dieta, medicação, estresse, idade, estado metabólico e ritmos circadianos, entre outros, tornando as interações entre metabolitos microbianos e células do hospedeiro altamente complexas.

Como reflexo da complexidade microbiana intestinal, os metabólitos microbianos são diversos e podem ser mediadores na comunicação hospedeiro-microbiana.

Os principais produtos da fermentação microbiana são os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), que são derivados principalmente da fermentação de fibras alimentares. São conhecidos por modular uma ampla gama de processos fisiológicos do hospedeiro, incluindo a sinalização ao longo do eixo microbiota-intestino-cérebro e a modulação das barreiras do intestino e do cérebro.

Os AGCCs ativam os receptores de ácidos graxos livres (FFARs), uma classe acoplada à proteína G, e podem ser transportados para dentro das células através de transportadores de monocarboxilato. Após a produção microbiana, que ocorre principalmente no lúmen colônico do trato gastrointestinal, os AGCCs são transportados para os colonócitos, onde constituem uma fonte principal de energia. Os restantes são então transportados pela circulação portal para alcançar os hepatócitos, que também utilizam os AGCCs como fonte de energia. Assim, apenas uma pequena fração dos AGCCs alcançará a circulação sistêmica, e uma fração ainda menor será absorvida pelo cérebro, embora essas pequenas quantidades pareçam ser suficientes para exercer suas ações na função cerebral.

Os AGCCs chegam ao cérebro, provavelmente, através de transportadores de monocarboxilato presentes nas células endoteliais e podem também exercer funções no endotélio cerebral sem atravessar para o cérebro. Atuam como inibidores de desacetilases de histona, promovendo a acetilação de histonas e aumentando a atividade transcricional da cromatina.

O mecanismo exato pelo qual os AGCCs modulam a função da barreira não é totalmente compreendido. Um estudo demonstrou que os AGCCs butirato e propionato promovem a remodelação do citoesqueleto de actina e das proteínas de junção apertada (ZO-1 e claudina 5), além da interação entre esses elementos, em um modelo in vitro de BHE, sem afetar os níveis de mRNA de nenhuma dessas proteínas de  tight junctions.

O plexo coroide também pode ter um papel no transporte de AGCCs para o cérebro, uma vez que butirato, propionato e acetato foram detectados no LCR em humanos adultos saudáveis. De fato, camundongos germinativos adultos mostraram uma rede de junção apertada comprometida no plexo coroide. Além disso, camundongos tratados com antibióticos também mostram uma interrupção em sua rede de junções apertadas, sugerindo que um suprimento constante de sinais microbianos é necessário para manter a integridade da barreira no plexo coroide. Importante, os AGCCs melhoraram a função da barreira e a expressão de proteínas de junção apertada no plexo coroide de camundongos tratados com antibióticos, bem como em células epiteliais primárias do plexo coroide cultivadas.

No geral, no contexto das barreiras ao longo do eixo microbiota-intestino-cérebro, os AGCCs têm mostrado extensivamente modular a barreira epitelial do intestino. No entanto, seu papel na modulação das barreiras vasculares do intestino ou do plexo coroide ainda precisa ser explorado. Essa ação positiva na homeostase das barreiras pode estar no cerne das associações previamente relatadas entre AGCCs (especialmente butirato) e distúrbios cerebrais, como a depressão. Os AGCCs também são conhecidos por serem reguladores positivos da função mitocondrial. Dado que a disfunção mitocondrial tem sido amplamente mostrada como presente em vários distúrbios cerebrais, o aumento da função mitocondrial pode ser um mecanismo de modulação da barreira pelos AGCCs.

A fermentação microbiana também pode produzir outros compostos menos abundantes, como metilaminas, indol-3-acetato, , fenil-acetato e compostos fenólicos. A fermentação microbiana de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) resulta na produção de 2-metilbutirato, isovalirato e isobutirato. No entanto, o papel desses produtos de fermentação relativamente menores na modulação da barreira ainda precisa ser explorado.

Curiosamente, a alteração do transporte de BCAAs através da BHE tem sido associada causalmente a comportamentos semelhantes ao transtorno do espectro autista (TEA) em camundongos.

As metilaminas dietéticas, como betaína, colina e fosfatidilcolina, podem ser degradadas pelos microrganismos intestinais em trimetilamina (TMA), que é rapidamente convertida em óxido de trimetilamina (TMAO) no fígado e entra na circulação sistêmica. O TMAO demonstrou ter papéis importantes na axonogênese embrionária e na melhoria da função da BHE por meio da sinalização da anexina A1. No entanto, uma relação desregulada entre TMA e TMAO também foi associada à patogênese de doenças cardiovasculares, embora as percepções mecanicistas causais precisem ser mais bem esclarecidas.

O p-cresol (ou 4-metilfenol) é produzido pela fermentação bacteriana da tirosina e fenilalanina dietéticas e chega ao fígado através da circulação portal. Passa por extensa conjugação pelo hospedeiro em sulfato de p-cresol e glucuronídeo de p-cresol. Este último demonstrou produzir vários intermediários e, em última análise, NAD+, além de poder ser convertido em serotonina (5-HT) nas células enterocromafins do intestino. Ele também pode ser utilizado para a síntese de proteínas e ser diretamente transformado pelos microrganismos intestinais em vários compostos derivados, incluindo indos.

Notavelmente, alguns desses indois atuam como ligantes para o receptor de hidrocarbonetos arílicos (AhR), um fator de transcrição ativado por ligantes que integra sinais ambientais e metabólicos para controlar programas complexos de transcrição. Os ligantes derivados de microrganismos que se ligam ao AhR têm demonstrado modular extensivamente a barreira epitelial intestinal.

Componentes estruturais microbianos, comumente denominados de padrões moleculares associados a microorganismos (MAMPs), podem ser encontrados na circulação sanguínea. O LPS, derivado das paredes de bactérias Gram-negativa, quando em excesso, pode estar associado a uma função comprometida da barreira intestinal e aumento da inflamação. No entanto, baixos níveis de LPS também alcançam a circulação sistêmica em indivíduos saudáveis, nos quais a função da barreira intestinal presumivelmente não está comprometida. Diferenças estruturais no LPS de espécies comensais em comparação com patogênicas parecem ser um fator chave em seus efeitos no hospedeiro. Peptidoglicanos são MAMPs presentes na parede celular de bactérias Gram-positivas e, em menor grau, Gram-negativas. Há evidências sólidas para os papéis fisiológicos dos peptidoglicanos na fisiologia do hospedeiro, incluindo sinalização no eixo microbiota-intestino-cérebro. No geral, entender como MAMPs estruturalmente diferentes de espécies comensais versus patogênicas afetam a sinalização no eixo microbiota-intestino-cérebro, e como as barreiras desempenham um papel nesse contexto, exige mais investigação.

As vesículas de membrana microbiana, cápsulas de bicamada lipídica liberadas das membranas externas de bactérias, podem atravessar a barreira intestinal, entrar na corrente sanguínea e atravessar a barreira hematoencefálica, constituindo assim um componente chave do eixo microbiota-intestino-cérebro. Foi demonstrado que elas regulam a função da barreira intestinal através da modulação de células imunes inatas da mucosa, como macrófagos e células dendríticas.

A disfunção das barreiras é um fator que afeta negativamente a fisiologia do hospedeiro. Dadas as grandes semelhanças moleculares e celulares entre as barreiras, é provável que a sua disrupção associada à patologia ocorra em vários níveis ao longo do eixo microbiota–intestino–cérebro, comprometendo sua comunicação bidirecional. Nesse contexto, alterações na microbiota intestinal podem contribuir para a disrupção da barreira em vários níveis: alterações nos produtos microbianos (como níveis reduzidos de AGCCs), que podem afetar a função das barreiras intestinal e cerebral; as barreiras intestinais disfuncionais se tornariam mais permissivas aos produtos derivados de microrganismos, que poderiam, por sua vez, alcançar e potencialmente alterar as barreiras cerebrais; além disso, as alterações na microbiota intestinal poderiam influenciar a função da barreira por meio da modulação dos sinais neuroimunes intestinais e cerebrais, que são bem conhecidos por serem modulados pela microbiota intestinal.

A doença inflamatória intestinal (DII) engloba dois transtornos inflamatórios crônicos do intestino: a doença de Crohn, que envolve inflamação em qualquer parte do intestino, e a colite ulcerativa, que é restrita ao reto e ao cólon. Estudos demonstraram que uma barreira intestinal comprometida ocorre anos antes do diagnóstico clínico de DII em humanos. No entanto, durante os estágios mais avançados da doença, o aumento da permeabilidade é provavelmente causado por danos ao tecido na mucosa intestinal. Estudos também mostraram expressão e distribuição desreguladas de proteínas de junções apertadas em biópsias do cólon de pacientes com doença de Crohn. Ademais, alterações nos transportadores ABC na barreira epitelial intestinal foram associadas à fisiopatologia da DII. A barreira de muco disfuncional foi frequentemente associada a condições inflamatórias, como a doença de Crohn ou a colite ulcerativa.

Curiosamente, padrões circadianos, alimentares e da microbiota modulam a função da barreira intestinal. Assim, a disrupção de qualquer um desses fatores pode influenciar negativamente a função da barreira intestinal. Um estudo importante mostrou que um subconjunto de células epiteliais do intestino delgado apresenta variações circadianas na expressão de MHC-II, reguladas pelo momento circadiano da alimentação e pela microbiota intestinal, desempenhando um papel crucial na regulação da barreira intestinal por meio da produção de IL-10. Por outro lado, quando esse mecanismo altamente regulado é perturbado por alterações no relógio circadiano, na dieta ou na microbiota intestinal, a função da barreira intestinal foi prejudicada, levando a uma enterite exacerbada semelhante à de doença de Crohn em camundongos. Essas descobertas sugeriram a modulação da função da barreira intestinal através da dieta e da microbiota intestinal como potenciais estratégias terapêuticas na DII.

A doença celíaca também tem mostrado disrupção da barreira intestinal. Além disso, dietas sem glúten em pacientes com a enfermidade podem levar à restauração da barreira. Mudanças distintas na microbiota intestinal foram identificadas em pacientes antes e após o início da doença, apontando para uma trajetória alterada do ecossistema microbiano intestinal que precede a quebra da tolerância ao glúten. Além disso, outro estudo encontrou que crianças que desenvolvem doença celíaca apresentam mudanças características nos níveis de citocinas e uma composição distinta da microbiota intestinal, acompanhadas por um aumento de duas vezes no ácido taurodeoxicólico. Se essas mudanças na microbiota são causa ou consequência de um estado pró-inflamatório e função alterada da barreira intestinal, ainda deve ser explorado.

Curiosamente, a mais recentemente descoberta barreira vascular intestinal também mostrou estar comprometida em pacientes com doença celíaca que apresentam níveis elevados de transaminases como marcador de danos hepáticos, ocorrendo independentemente da integridade da barreira epitelial intestinal. Com a descoberta da barreira vascular intestinal, ficou claro que a quebra da barreira epitelial intestinal não é suficiente para que microrganismos acessem a circulação sistêmica, mas provavelmente é suficiente para que moléculas menores que 70 kDa o façam. Estudos futuros esclarecerão ainda mais o papel da barreira vascular intestinal na fisiopatologia dos transtornos gastrointestinais, bem como sua comorbidade com transtornos cerebrais.

A disrupção da barreira hematoencefálica (BHE) tem sido descrita como um marcador precoce de declínio cognitivo associado ao envelhecimento normal, e déficits neurovasculares foram encontrados em uma ampla gama de distúrbios neurocognitivos. Distúrbios do neurodesenvolvimento, como o Transtorno do Espectro Autista (TEA) ou esquizofrenia, foram encontrados em estudos clínicos e pré-clínicos associados à disrupção das barreiras cerebrais, bem como alterações na microbiota intestinal. Curiosamente, modelos de camundongos com essas doenças apresentaram disfunção das barreiras intestinal e cerebral, sugerindo que a disrupção da barreira é uma característica comum entre a etiologia complexa desses distúrbios de neurodesenvolvimentos.

Entre os modelos genéticos, o Shank3 é um fator de risco conhecido para o TEA. Ele codifica uma proteína de ancoragem nas sinapses glutamatérgicas, e mutantes de camundongos com knockout de Shank3 exibem comportamentos semelhantes ao TEA, como déficits no comportamento social e comportamentos repetitivos. Curiosamente, o Shank3 é expresso em outros órgãos, como o intestino, onde parece desempenhar funções pleiotrópicas, como modulação da barreira intestinal e trânsito intestinal. Camundongos mutantes para Shank3 também apresentaram alterações na microbiota intestinal. Por exemplo, foi observada uma diminuição na abundância de Limosilactobacillus reuteri e outras espécies bacterianas do filo Firmicutes.

Um exemplo de risco não genético para distúrbios neurodesenvolvimentais é a infecção materna, que tem sido associada a um aumento considerável no risco de distúrbios neuropsiquiátricos e neurodesenvolvimentais nos descendentes, como esquizofrenia e TEA em humanos. De acordo com isso, modelos animais pré-clínicos expostos à ativação imunológica materna, nos quais uma infecção é simulada durante a gravidez, recapitularam esses efeitos, induzindo comportamentos semelhantes ao TEA nos descendentes. Este modelo também mostrou disrupção das barreiras intestinal e cerebral e alterações na composição da microbiota intestinal.

Os links entre a disfunção das barreiras do cérebro e do intestino e os distúrbios de humor, como o transtorno depressivo maior, também foram observados. Respostas mal adaptativas ao estresse crônico ou ao estresse durante a primeira infância são fatores de risco importantes para o desenvolvimento de distúrbios de humor, e é um disruptor bem conhecido da composição da microbiota intestinal. Pode alterar a função das barreiras intestinal e cerebral mediada pela microbiota através de mudanças na produção de bioativos microbianos. Por exemplo, a HDAC1 foi identificada como mediadora da suscetibilidade ao estresse por meio da downregulação da claudina 5 em camundongos, e os AGCCs são conhecidos como inibidores da atividade de HDAC. Assim, os níveis dos ácidos graxos podem ser modificadores da suscetibilidade ao estresse.

Evidências crescentes mostram que a função comprometida da barreira intestinal está relacionada a uma ampla gama de distúrbios do sistema nervoso central (SNC), incluindo os neurodesenvolvimentais, psiquiátricos e neurológicos, como autismo (ASD), esquizofrenia e depressão. Curiosamente, alterações nos microorganismos intestinais e disfunção da barreira cerebral foram observadas em todos esses distúrbios. Para alguns desses, as mudanças microbianas foram funcionalmente relacionadas à sua fisiopatologia.

A doença de Parkinson (DP) é provavelmente um dos distúrbios cerebrais em que a disfunção da barreira gastrointestinal foi mais amplamente descrita. De acordo com a hipótese de Braak, as formas idiopáticas de DP começam com um patógeno no intestino que atravessa as barreiras intestinais e acessa o SNC por meio de neurônios entéricos pós-ganglionares. Além disso, a patologia da α-sinucleína foi detectada em pacientes com DP nas fases iniciais, e há evidências de que os fibrilos da α-sinucleína podem se espalhar do intestino para o cérebro, o que depende da integridade do nervo vago em camundongos.

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma condição neuropsiquiátrica complexa envolvendo desafios com a comunicação social, interesses restritos e comportamentos repetitivos. O grau de severidade e a coexistência de sintomas na doença são altamente variáveis, e sua etiologia envolve interações complexas de fatores genéticos e ambientais. A disfunção gastrointestinal é frequentemente relatada em pacientes com TEA, e mudanças na composição microbiana, embora por vezes controversas, foram bem caracterizadas nesses pacientes.

Muitos pacientes com síndrome do intestino irritável (SII) apresentam comorbidades psiquiátricas. Em uma coorte de 150 indivíduos diagnosticados com a doença, mais de 50% apresentaram sintomas de ansiedade e depressão. Esses apresentaram sintomas gastrointestinais mais pronunciados e uma qualidade de vida mais baixa do que aqueles sem comorbidades psiquiátricas.

Além disso, pacientes com doença inflamatória intestinal (DII) também apresentam risco aumentado de ansiedade e depressão, mas a magnitude exata e os mecanismos subjacentes dessa concorrência ainda precisam ser mais bem esclarecidos.

Para apoiar como as interações estresse-microbioma podem estar por trás de comorbidades gastrointestinais envolvendo a disfunção das barreiras, um estudo em camundongos revelou que o estresse psicológico induziu a glia entérica inflamatória e a imaturidade transcricional em neurônios entéricos por meio da sinalização crônica de glucocorticoides. Além disso, o estresse psicossocial induziu a disfunção das barreiras cerebral e intestinal, juntamente com comportamentos depressivos em camundongos susceptíveis ao estresse.

De maneira geral, ainda não há uma compreensão clara de como a alteração funcional das barreiras intestinal e cerebral está mecanicamente ligada às patologias do SNC e gastrointestinais. Uma barreira intestinal alterada permitiria a translocação anômala de metabolitos microbianos e componentes estruturais para a corrente sanguínea, que poderiam alcançar as barreiras cerebrais. Além disso, a translocação descontrolada de componentes microbianos também poderia eliciar uma resposta inflamatória, levando à neuro inflamação e subsequente disfunção cerebral. No entanto, como mencionado, as barreiras no eixo microbiota–intestino–cérebro formam um sistema interconectado de barreiras epiteliais e endoteliais que interagem e cooperam para manter a homeostase. Assim, a disfunção da barreira intestinal pode contribuir para os distúrbios do SNC ao promover alterações na função da barreira cerebral.

A compreensão de que a microbiota intestinal desempenha um papel crítico na regulação do cérebro e do comportamento ao longo da vida tem sido uma trajetória prolongada, permanecendo ainda como um enigma para a ciência. As barreiras gastrointestinais e cerebrais são estruturas dinâmicas e adaptativas que evoluíram para funcionar como portas "secretas" essenciais, permitindo a ocorrência de aspectos fundamentais dessa comunicação. Para que se obtenha um maior entendimento sobre essas doenças e possibilite tratamentos individualizados, é imprescindível que mais estudos sejam realizados para investigar essa complexa interação.