Avanços da terapia celular na rinite alérgica

A rinite alérgica (RA) é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas que afeta até 40% da população mundial, causando sintomas como espirros, obstrução nasal e impacto significativo na qualidade de vida. Apesar das terapias convencionais (farmacológicas, imunoterapia e cirurgia) parte dos pacientes permanecem refratários, destacando a necessidade de abordagens inovadoras.

 A RA resulta de uma resposta imune do tipo 2 desregulada, com ativação de células dendríticas, diferenciação de linfócitos Th2 e produção de citocinas, que promovem síntese de IgE, recrutamento de eosinófilos e ativação de mastócitos, levando à inflamação e disfunção da barreira epitelial. Nesse contexto, as células-tronco mesenquimais (MSCs) surgem como uma estratégia promissora devido à sua baixa imunogenicidade e potente efeito imunomodulador para restaurar a tolerância imunológica e controlar a resposta alérgica.

Embora os resultados em modelos animais sejam positivos, ainda não existem ensaios clínicos em humanos, por isso, o estudo de Ye e colaboradores (2025) visou compreender melhor esses mecanismos para viabilizar futuras aplicações terapêuticas.

As células-tronco mesenquimais exercem efeito imunomodulador fundamental na RA, corrigindo o desequilíbrio entre subpopulações de linfócitos T e regulando a resposta inflamatória. Estudos pré-clínicos demonstraram que essas células são capazes de reduzir IgE, eosinofilia e inflamação nasal por mecanismos como restauração do equilíbrio Th1/Th2, promoção da expansão de células T reguladoras (Treg), indução da conversão de macrófagos pró-inflamatórios M1 para o fenótipo anti-inflamatório M2 e recuperação da integridade da barreira epitelial.

A imunomodulação ocorre por três vias principais: contato celular direto, liberação de fatores solúveis e secreção de vesículas extracelulares (exossomos). Outro mecanismo relevante é a modulação de macrófagos, onde MSCs aumentam a produção de TSG-6, promovendo a transição de M1 para M2, reduzindo inflamação e dano tecidual.

MSCs liberam mediadores como TGF-β, IL-10, PGE2, IDO, HGF, NO, TSG-6, IL-6, LIF, HLA-G5 e IL1RA que reduzem inflamação, restauram a barreira epitelial e equilibram a resposta Th1/Th2. Esses fatores suprimem a ativação de linfócitos T e regulam vias inflamatórias, contribuindo para controle da hiperatividade Th2 típica da rinite alérgica.

O TGF-β ativa a via Smad, induzindo a expressão de FOXP3 e promovendo diferenciação de células T naïve em Tregs, fundamentais para tolerância imunológica. Além disso, inibe células T efetoras e reduz citocinas pró-inflamatórias (IL-4, IL-5), restaurando o equilíbrio Th1/Th2 e controlando respostas alérgicas.

Ao se ligar aos receptores EP2 e EP4 em células imunes, a PGE2 ativa a adenilato ciclase, aumentando os níveis de cAMP e ativando a proteína quinase A (PKA). Esse mecanismo inibe fatores de transcrição pró-inflamatórios, como NF-κB, reduzindo citocinas inflamatórias e favorecendo citocinas anti-inflamatórias. Além disso, a PGE2 promove a polarização de macrófagos para o perfil M2 (anti-inflamatório), inibe a diferenciação de monócitos em células dendríticas e diminui a expressão de moléculas coestimuladoras (CD40, CD80, CD86), reduzindo a capacidade de apresentação de antígenos e atenuando respostas Th2.

A indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), secretada por MSCs, degrada triptofano em quinurenina, reduzindo a disponibilidade desse aminoácido essencial para a proliferação de linfócitos T. Além disso, a quinurenina ativa o receptor AhR, favorecendo a diferenciação de Tregs e suprimindo respostas Th17 e Th2. A IDO também induz células dendríticas tolerogênicas, com menor expressão de moléculas coestimuladoras e maior produção de citocinas anti-inflamatórias.

Os exossomos liberados por essas regulam células envolvidas na resposta alérgica, como ILC2, DCs, Tregs e Th2, inibindo a ativação de vias inflamatórias e promovendo tolerância imunológica. Além disso, essas vesículas secretadas são ricas em miRNAs imunorreguladores, como o miR-21-5p, que reduz a migração de células dendríticas, e o miR-146a-5p, que inibe a ativação das ILC2 e a diferenciação de células Th2. Esse último atua suprimindo a expressão de SERPINB2, proteína que favorece a via GATA3 e a produção de citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), contribuindo para reduzir a inflamação alérgica.

> Células-tronco mesenquimais derivadas do tecido adiposo (ASCs)

Estudos em modelos murinos mostraram que sua administração reduz sintomas alérgicos, restaura a mucosa nasal, diminui IgE específica e quimiocinas inflamatórias, além de promover equilíbrio Th1/Th2, com transição de Th2 para Th1. Além disso, vesículas extracelulares derivadas de ASCs apresentaram eficácia superior, aliviando sintomas, reduzindo infiltração inflamatória e regulando citocinas

> Células-tronco mesenquimais derivadas de tonsilas (T-MSCs)

Essas células apresentam alta capacidade proliferativa e expressão de proteínas imunomoduladoras. Estudos em modelos murinos demonstraram que a administração intravenosa de T-MSCs reduz sintomas alérgicos, infiltração eosinofílica, IgE total e específica, além de suprimir citocinas Th2 e quimiocinas inflamatórias (IL-25, IL-33, CCL11, CCL24), corrigindo o desequilíbrio Th1/Th2. O meio condicionado de T-MSCs também mostrou efeito imunomodulador parcial, inibindo a ativação de células T por vias como MAPK e NFAT1.

> Células-tronco mesenquimais derivadas do cordão umbilical humano (hUC-MSCs)

Algumas vantagens das hUC-MSCs são fácil obtenção, baixa imunogenicidade e alta capacidade de autorrenovação. Estudos em modelos murinos mostraram que sua administração reduz sintomas da rinite alérgica, infiltração inflamatória e níveis séricos de IL-4, TNF-α, IgE e histamina, além de aumentar IFN-γ, promovendo equilíbrio Th1/Th2. Também foi observada menor infiltração de macrófagos na mucosa nasal, sugerindo que os efeitos das hUC-MSCs envolvem modulação da secreção de citocinas associadas aos macrófagos.

> Células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea (BM-MSCs)

As BM-MSCs apresentam forte capacidade imunomoduladora e baixa imunogenicidade, permitindo uso alogênico seguro. Em modelos murinos de rinite alérgica, sua administração reduziu sintomas, infiltração eosinofílica, IgE específica e citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), enquanto aumentou IFN-γ, corrigindo o desequilíbrio Th1/Th2. O meio condicionado também mostrou eficácia, regulando a homeostase de células T via inibição da sinalização STAT6, sugerindo potencial terapêutico tanto por ação celular quanto parácrina, inclusive por instilação nasal.

Estudos indicaram baixa tumorigenicidade, mas é essencial monitorar estabilidade genômica (cariotipo, telômeros) e realizar testes regulatórios exigidos por FDA e EMA. MSCs alogênicas podem induzir anticorpos anti-HLA em até 10% dos casos, sendo preferíveis ASCs autólogas ou hUC-MSCs compatíveis. A administração intranasal pode causar irritação transitória, mitigável com hidrogel. Estudos de biodistribuição mostraram migração para pulmões e fígado, exigindo monitoramento funcional prolongado. Protocolos pré-clínicos devem incluir histopatologia nasal e testes olfatórios para garantir segurança.

Os regimes de dosagem de MSCs para rinite alérgica variam entre 1 × 10⁶ e 2 × 10⁷ células por administração em modelos pré-clínicos. Doses baixas (1–5 × 10⁶) reduzem IgE em até 60%, mas exigem repetição, enquanto doses altas (1–2 × 10⁷) oferecem maior alívio, porém com risco de efeitos adversos como febre e alteração de enzimas hepáticas. Estudos sugeriram uma janela terapêutica de 5–10 × 10⁶ células/kg, equilibrando eficácia e segurança. Ensaios clínicos devem adotar dosagem baseada no peso (1–2 × 10⁶ células/kg), monitorar citocinas (IL-6, TNF-α) e seguir escalonamento progressivo em fases, com otimização por modelos PK-PD e foco na retenção nasal.

Novas abordagens incluem: exossomos derivados de MSCs, que oferecem estabilidade, administração local e múltiplos mecanismos (imunomodulação, restauração da barreira mucosa e regulação da microbiota); MSCs encapsuladas em hidrogéis, que aumentam a retenção na mucosa, protegem contra estresse oxidativo e liberam mediadores anti-inflamatórios de forma sustentada; e organoides nasais, que permitem modelagem da doença, triagem terapêutica e personalização do tratamento.

As MSCs representam uma estratégia promissora para pacientes que não respondem à terapia convencional, pois atuam além do controle sintomático, modulando respostas imunes, equilibrando Th1/Th2 e reduzindo inflamação. Ensaios indicaram boa tolerabilidade, mas desafios como padronização, variabilidade do doador, segurança a longo prazo e exigências regulatórias ainda limitam a aplicação clínica. Futuras pesquisas devem focar em otimização de entrega, definição de doses eficazes, impacto do microbioma e seleção de subgrupos de pacientes. Com isso, MSCs e seus derivados podem transformar o manejo da rinite alérgica, oferecendo terapias mais eficazes e duradouras.