Avaliação do Estado da Vitamina D e Suplementação

A vitamina D é essencial para a saúde óssea e tem sido associada a uma variedade de outras condições de saúde. A avaliação do seu estado e a suplementação adequada são questões de saúde pública de grande importância.

A vitamina D3 (colecalciferol) é produzida na pele a partir do 7-dehidrocolesterol (7-DHC). No entanto, também pode ser encontrada na dieta, junto com a vitamina D2 (ergocalciferol). São hidroxiladas primeiro no fígado para 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) e depois no rim para 1,25 Di-hidroxivitamina D (1,25(OH)2D). Ambas são subsequentemente metabolizadas para suas formas 24-hidroxiladas (e para a D3, também 23-hidroxilada) 24,25(OH)2D2/3, 23,25(OH)2D3 e 1,24,25(OH)3D2/3 (ou 1,23,25(OH)3D3).

O fígado é a principal fonte de produção de 25(OH)D a partir da vitamina D. No entanto, numerosas enzimas tanto nas mitocôndrias quanto nos microssomas possuem atividade de 25-hidroxilase. Estudos apontaram que a CYP2R1 seja a principal enzima responsável por essa função, no entanto, não é a única com essa atividade.

Ao contrário das 25-hidroxilases, há apenas uma única 25(OH)D-1α-hidroxilase, a CYP27B1. Esta é encontrada na mitocôndria. O rim é a principal fonte de 1,25(OH)2D circulante, mas muitos tecidos, também expressam a CYP27B1. Nesse órgão, é regulada principalmente pelo hormônio paratireoideano (PTH) e pelo fator de crescimento semelhante à insulina-1, que a estimulam, bem como pelo fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) e pelo próprio 1,25(OH)2D, que a inibem. Em células de tecidos não renais, citocinas, como interferon-gama (IFN-γ), fator de crescimento tumoral alfa (TNFα) e fator de crescimento transformador beta1 (TGFβ1) são seus principais indutores. Em células mononucleares do sangue periférico, interleucinas (IL)-1, IL-2 e IL-15 também estimulam a atividade, enquanto a IL-4 a suprime.

A CYP24A1 e a CYP3A são enzimas catabólicas do metabolismo da vitamina D, com 25(OH)D e 1,25(OH)2D como seus substratos. Enquanto a primeira é predominante na maioria dos tecidos, a segunda é mais expressa no fígado e no intestino. Ambas têm atividade de 24-hidroxilase e 23-hidroxilase. Em humanos, mutações inativadoras na CYP24A1 são reconhecidas como uma causa importante de hipercalcemia idiopática infantil.

Mutações na CYP3A4 ou excesso de sua atividade induzido por drogas foram recentemente vinculados à deficiência de vitamina D e raquitismo dependente de vitamina D tipo 3, com indivíduos afetados demonstrando uma inativação muito acelerada dos metabólitos.

O receptor de vitamina D (VDR) é crucial para a maioria das ações da vitamina D, com 1,25(OH)2D como seu principal ligante. No entanto, sua regulação é específica para cada tipo celular, por exemplo, a 1,25(OH)2D atua na expressão nas células ósseas, mas não no intestino.  Diversos outros fatorem podem regular o VDR, como fatores de crescimento, insulina e cálcio.

No entanto, ainda é necessário entender como a VDR interage com outros fatores de maneira específica em cada célula para a comunidade científica compreender melhor como a mesma molécula pode ter ações diferentes. Assim, mais insights podem levar a usos mais diferenciados e/ou específicos da vitamina D e seus metabólitos em situações clínicas.

A concentração total de 25(OH)D no soro, a soma de 25(OH)D3 e 25(OH)D2, é o biomarcador aceito para o status de vitamina D.

As diretrizes internacionais recomendaram que o 25(OH)D esteja na faixa de 50 a 75 nmol/L (20-30 ng/mL). No entanto, níveis ideais ainda são debatidos por várias razões. A falta de padronização contribui ao problema, além de ser necessário entender para quem e para que se obtém esse valor, uma vez que é essencial considerar os perfis clínicos dos pacientes e os resultados de interesse.

Teoricamente, obter um nível de 25(OH)D dentro de uma janela ótima para a população geral resultará necessariamente em triagem e tratamento excessivo de indivíduos saudáveis. Embora não sejam recomendadas, as medições podem ser realizadas em pacientes com vários fatores de risco para deficiência grave ou que estão sendo avaliados para doenças metabólicas ósseas.

> Triagem na população geral

A triagem para um status ideal de vitamina D na população geral deve ser evitada, pois não é informativa e tem um considerável ônus econômico. A decisão da avaliação deve ser feita usando uma abordagem de estratificação de risco para ter deficiência de vitamina D.

> Triagem em populações em risco de deficiência clínica

A medição de 25(OH)D tem sido recomendada nos pacientes com mais idade, em risco de deficiência, dentre esses:

• Pessoas institucionalizados;
• Pacientes com deficiência;
• Pessoas confinadas em casa;
• Indivíduos que trabalham longas horas em ambientes fechados (como escritório, fábrica, taxistas) ou em turno noturno;
• Pessoas de pele escura;
• Pacientes com baixos níveis de atividade física;
• Pessoas com uma doença debilitante/crônica;
• Diagnóstico de diabetes, doença renal crônica, síndrome de má absorção gastrointestinal, distúrbios da paratireoide e doenças hepáticas;
• Pacientes com obesidade;
• Pessoas que realizaram cirurgia bariátrica;
• Pacientes que utilizam algum medicamento que aumente o catabolismo da vitamina D, como fenobarbital, carbamazepina, dexametasona, rifampicina, nifedipina, espironolactona, ritonavir e acetato de ciproterona;
• Bebês de mães com deficiência de vitamina D.

Recentemente, outros fatores de rico, como baixa radiação UV ambiente, baixa ingestão de vitamina D e polimorfismos genéticos, foram identificados. A inclusão desses nas abordagens de estratificação de risco para avaliar o status de vitamina D ajudará a direcionar efetivamente a avaliação de 25(OH)D para aqueles que mais precisam e estão em risco.

> Desfechos esqueléticos

A deficiência de vitamina D leva a uma diminuição na absorção intestinal de cálcio e fosfato. Outras anormalidades bioquímicas, como hipocalcemia, hipofosfatemia e aumento da fosfatase alcalina, tornam-se aparentes quando as concentrações séricas de 25(OH)D são inferiores a 25 nmol/L. Quando a deficiência está em sua forma leve, pode ocorrer o hiperparatireoidismo secundário, que causa um aumento na remodelação óssea, gerando osteoporose, podendo levar a fraturas. A deficiência grave e prolongada acarreta uma diminuição na mineralização do tecido osteóide recém-formado.

Em crianças, a falta de cálcio e fosfato causa a expansão das placas de crescimento epifisário devido à diminuição da apoptose dos condroblastos hipertróficos, clinicamente visível como espessamento próximo às articulações e radiologicamente como alargamento das placas de crescimento. O osso mais fraco leva a deformidades típicas, como joelhos valgos (genu valgo) e joelhos varos (genu varo).

> Desfechos extraesqueléticos

• Câncer: Estudos não demonstraram efeitos da suplementação de vitamina D no risco de câncer. No entanto, um estudo demonstrou que essa substância poderia ter algum efeito em indivíduos com IMC normal. Ademais, vários ensaios sugeriram os potenciais benefícios da suplementação na mortalidade por câncer, especialmente quando o acompanhamento foi superior a quatro anos.
   
• Risco cardiovascular: Estudos demonstraram que a suplementação de vitamina D não diminui o risco de doença cardiovascular, principalmente nos adultos que tem níveis adequados da substância. No entanto, descobertas recentes sugeriram pequenos benefícios na pressão arterial central e na prevenção da fibrilação atrial em idosos.
   
• Efeitos respiratórios: Níveis séricos de 25(OH)D inferiores a 25 nmol/L foram associados a um aumento no risco de pneumonia bacteriana. Uma metanálise demonstrou uma diminuição pequena, mas significativa, na incidência de infecções respiratórias agudas no grupo que recebeu a suplementação de vitamina D em comparação com o controle que tinha níveis baixos (<25 nmol/L). Outra metanálise mostrou um efeito protetor, porém muito pequeno, contra infecções respiratórias após a suplementação de vitamina D com doses diárias de 400 a 1000 UI.
  
  As crianças com status de vitamina D inadequado tiveram maior propensão a desenvolver infecções. Estudos mostraram que a suplementação pode beneficiar bebês, crianças pequenas e pré-escolares de 0 a 5 anos com uma recuperação mais rápida e menos sintomas respiratórios.
  
  Houve evidências consistentes de uma associação entre baixos níveis de 25(OH)D e piores desfechos da COVID-19, embora sejam conflitantes.
  
  Outro estudo também demonstrou que suplementação de vitamina D foi eficaz e segura na redução substancial da taxa de exacerbações agudas moderadas/graves da doença pulmonar obstrutiva crônica em pacientes com níveis basais de 25(OH)D inferiores a 25 nmol/L.
• Doenças autoimunes: Como o sistema imunológico adaptativo é regulado negativamente por 1,25(OH)2D, a sua deficiência pode predispor a doenças autoimunes. Um estudo clínico demonstrou que a suplementação diminuiu o risco dessas enfermidades, principalmente a artrite reumatoide e polimialgia reumática.
   
• Diabetes: As atuais evidências sobre o efeito da suplementação de vitamina D na diabetes são convergentes e não a apoiam para a prevenção da diabetes tipo 2 (DT2) na população geral. No entanto, a suplementação pode ser benéfica em indivíduos com pré-diabetes e predisposição ao DT2.

> Regimes de dosagem

Doses diárias são geralmente preferidas quando a reposição de vitamina D é considerada necessária.

O efeito de uma determinada dose na alteração do nível sanguíneo de 25(OH)D varia consideravelmente de pessoa para pessoa devido a muitos fatores, como peso corporal, absorção, dieta, grau de adiposidade e atividade da CYP2R1. A ingestão diária recomendada de vitamina D pela Academia Nacional de Medicina foi de 400 a 800 UI por dia, e o nível máximo tolerável de ingestão foi de 4000 UI. No entanto, a dose “ótima” de vitamina D varia conforme o desfecho desejado. Por exemplo, doses diárias entre 400 a 800 UI podem ser adequadas para evitar a deficiência clínica e manter a homeostase do cálcio em indivíduos saudáveis. Doses superiores ao limite superior recomendado podem estar associadas à toxicidade; no entanto, doses diárias de até 10.000 UI têm sido usadas sem preocupações de segurança.

Há uma falta de consenso sobre o regime de suplementação de vitamina D recomendado. Essa heterogeneidade pode ser explicada, pelo menos em parte, pela escassez de estudos comparativos de farmacocinética para diferentes cronogramas de dosagem. Ademais, diversas condições subjacentes podem reduzir o efeito da suplementação.

Nessa perspectiva, as diretrizes de suplementação de vitamina D devem ser específicas para grupo etário, peso corporal, etnia (tipo de pele) e latitude de residência. Por exemplo, diferenças nos níveis séricos de 25(OH)D por IMC e peso corporal absoluto foram relatadas. A dose de vitamina D por quilograma de peso corporal por dia pode explicar uma variação de 34,5% na concentração circulante de 25(OH)D. Indivíduos obesos e com sobrepeso tendem a ter níveis séricos, em média, cerca de 20 nmol/L e 8 nmol/L mais baixos do que os com peso normal, exigindo suplementação 2,6 e 1,47 vezes maior, respectivamente.

Outro exemplo de dosagem específica e direcionada de vitamina D, é claro, é no contexto pediátrico. Bebês e crianças têm limites de tolerância superiores diferentes em comparação com adultos. Para manter uma concentração desejável de 25(OH)D, as diretrizes da IOM de 2010 recomendaram 600 UI/d (15 µg) para crianças, adolescentes e adultos, e 400 UI/d (10 µg) para bebês. As diretrizes da ES recomendam 400 a 1000 UI/dia (10-25 µg) para bebês de até 1 ano e 600 a 1000 UI/dia (15-25 µg) para crianças maiores.

A administração diária, em comparação com outros regimes, de colecalciferol parece ser a mais natural de uma perspectiva fisiológica. De fato, essa abordagem resultou em maior eficácia em termos de exposição a 25(OH)D e benefícios extra esqueléticos.

A dosagem intermitente geralmente usa uma quantidade maior para alcançar doses equivalentes com menos administrações. A sua justificativa é melhorar a adesão e facilitar o gerenciamento de grupos específicos de pacientes, como crianças e idosos. No entanto, não há consenso de que a simplificação do tratamento melhore significativamente a conformidade e não se deve utilizar “megadoses” devido aos seus possíveis efeitos colaterais.

A suplementação oral de colecalciferol é a abordagem mais comumente utilizada, por ser eficaz, simples e segura. Portanto, é o método preferido. No entanto, em algumas situações, a via parenteral pode ser melhor.

Em média, cerca de 80% da vitamina D é absorvida, mas a variação na absorção pode ser grande.

Colecalciferol (vitamina D3) e o ergocalciferol (vitamina D2) são vitaminas lipossolúveis, por isso, tomar esses suplementos com uma refeição rica em gordura pode melhorar a absorção da vitamina.

A cirurgia bariátrica e síndromes de má absorção intestinal que reduzem a absorção de gordura, como doenças inflamatórias intestinais, fibrose cística e colestase grave, também podem reduzir a absorção de vitamina D. No entanto, não parece afetar tanto a absorção de calcidiol, muito provavelmente porque esse é mais solúvel em água.

Como transportadores de colesterol estão envolvidos na absorção de vitamina D, fatores que interferem na absorção dessa gordura também poderiam afetar a absorção de vitamina D. Entretanto, nem o ezetimibe e nem os fitoesteróis parecem afetar. Em contraste, há algumas evidências de que medicamentos usados para reduzir a absorção intestinal de gordura, como orlistat e olestra, reduzam a absorção de vitamina D.

A administração parenteral pode ser indicada em pacientes com hipovitaminose D que não são adequados para ingestão oral ou com síndromes de má absorção intestinal, incluindo doença inflamatória intestinal, doença celíaca, insuficiência pancreática, síndrome do intestino curto e pós-cirurgia bariátrica. O colecalciferol intramuscular pode ser a forma preferida a ser utilizada nesses contextos.

As principais formas suplementares de vitamina D oral são o colecalciferol (vitamina D3) e o ergocalciferol (vitamina D2). O primeiro é a forma mais utilizada de suplemento de vitamina D. O calcidiol (calcifediol, 25(OH)D), o metabólito inativo da vitamina D produzido no fígado, e outros análogos da vitamina D, como o calcitriol (1,25(OH)2D, a forma fisicamente ativa da vitamina D) e o alfacalcidol (1-hidroxivitamina D), são utilizados como medicamentos sob prescrição em algumas condições.

Tabela 1: Características das diferentes formas/metabólitos de vitamina D e quando utilizá-los. Adaptada de Giustina e colaboradores (2024).

A suplementação de vitamina D geralmente é um tratamento seguro com eventos adversos mínimos e não há necessidade de monitoramento rigoroso. No entanto, existem efeitos colaterais que podem resultar em toxicidade por vitamina D (VDT). Essa é uma condição clínica rara caracterizada pelo excesso de vitamina D (hipervitaminose D), resultando em hipercalcemia grave que pode persistir por um período prolongado, levando a sérias consequências para a saúde.

Monitorar os tratamentos é importante para avaliar sua eficácia e segurança. No entanto, o monitoramento de rotina geralmente não é necessário para pacientes em doses de manutenção de vitamina D a longo prazo de até pelo menos 2.000 UI/dia. É importante refazer o exame após 8 a 12 semanas quando há suspeita de baixa adesão, em caso de sintomas sugestivos de deficiência de vitamina D e para pacientes com risco de níveis persistentemente abaixo de 30 ng/mL (75 nmol/L) de 25(OH)D. Isso inclui indivíduos institucionalizados ou hospitalizados, pessoas em quem a terapia com vitamina D revela hiperparatireoidismo primário subclínico, obesos, que realizaram cirurgia bariátrica, que usam certos medicamentos concomitantes (por exemplo, medicamentos anticonvulsivantes, glucocorticoides) e pacientes com má absorção, incluindo doença inflamatória intestinal. Para aqueles em uso de agentes antirresortivos potentes (medicamentos que retardam ou interrompem a reabsorção óssea - por exemplo, denosumabe ou ácido zoledrônico), os níveis de vitamina D devem ser verificados anualmente.