Aripiprazol no tratamento da depressão refratária

A maioria dos indivíduos com transtorno depressivo maior (TDM) não responde adequadamente aos tratamentos de primeira linha.¹ Esses pacientes vivenciam sofrimento prolongado e utilizam desproporcionalmente os recursos de saúde mental e geral.² Uma proporção substancial deles falha em múltiplas intervenções antidepressivas, o que resulta no que é descrito como depressão resistente ao tratamento (DRT).³

A falta de uma definição consensual resulta na heterogeneidade das populações inscritas em ensaios clínicos que avaliam novas intervenções para a DRT, de maneira a limitar consideravelmente a interpretabilidade e a generalização dos resultados.^3,4

A revisão sistemática de Ruhé et al., publicada em 2012,⁵destacou que é importante ressaltar que a resposta inadequada deve ser definida como redução<50% na escala de avaliação – por exemplo, a Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), a Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) – ou ausência de remissão (HAM-D ≤7) após o emprego de tratamento adequado.⁵ A DRT representa um espectro clínico heterogêneo, que deve ser diferenciado de depressão refratária (falha a ≥4 tratamentos)⁵ e depressão de difícil tratamento (DTD, do inglês difficult-to-treat depression), conceito mais amplo que inclui fatores prognósticos desfavoráveis além da resistência farmacológica.^4,5

A definição operacional de DRT mais amplamente aceita exige ausência de resposta adequada a ≥2 fármacos antidepressivos de classes diferentes, administrados em doses terapêuticas por período mínimo de 4 a 6 semanas cada um.³ Essa definição tem sido criticada por ignorar estratégias adicionais.⁶

Estudos, como o Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), demonstraram que, após duas etapas de tratamento, mais de 50% dos pacientes parecem alcançar remissão se permanecerem em tratamento (no estudo, 36,8% dos pacientes alcançaram remissão na primeira etapa e, posteriormente, mais 30,6% dos 63,2% restantes dos pacientes).⁷ Posteriormente, as chances de remissão subsequente são muito menores^.7 A taxa teórica de remissão cumulativa após quatro etapas de tratamento agudo foi de 67%.⁷ Uma maior carga da doença (ou seja, depressão crônica, comorbidade psiquiátrica ou clínica geral) foi característica daqueles que necessitaram de mais etapas de tratamento.⁷

A DRT é uma forma grave de transtorno depressivo maior (TDM), que não exibe melhora após ≥2 tratamentos com fármacos antidepressivos diferentes, mesmo com dose e duração adequadas. Envolve episódios persistentes e recorrentes, com manifestação de sintomas como tristeza intensa, anedonia e comprometimento funcional grave, de modo a afetar de 30% a 50% dos pacientes deprimidos.³ O início de uma condição médica está associado a um risco subsequente muito elevado de transtorno depressivo maior.⁸ A taxa de transtorno depressivo maior é mais alta imediatamente após o início de uma condição médica, especialmente em indivíduos com 60 anos ou mais, em pacientes hospitalizados e naqueles com múltiplas condições médicas.⁸ É necessário observar comorbidades não tratadas, por exemplo, transtornos ansiosos, transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), abuso de substâncias, além de depressão bipolar não diagnosticada, especialmente se houver história familiar ou resposta paradoxal a antidepressivos.⁴

No tocante ao manejo, o tratamento adjuvante com fármacos moduladores da atividade serotoninérgica e dopaminérgica (SDAMs, na sigla em inglês) – antipsicóticos atípicos – apresenta as evidências mais consistentes de eficácia na depressão.⁶ Doses mais baixas desses medicamentos são utilizadas.⁶

> Em novembro de 2007, o aripiprazol foi aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória dos EUA, como terapia adjuvante a antidepressivos para o tratamento do TDM.⁹  

O aripiprazol é um agonista parcial dos receptores de dopamina dos tipos 2 e 3 (D2Rs e D3R, nas siglas em inglês) e dos receptores de serotonina do tipo 1 subtipo A (5-HT1AR), além de antagonista dos receptores de serotonina do tipo 2 subtipo A (5-HT2AR).⁹ Tao et al., por meio de ensaio publicado em 2022,10 estudaram as semelhanças e diferenças na eficácia clínica do aripiprazol e da quetiapina em pacientes chineses com depressão bipolar. Os autores concluíram que o aripiprazol pode ser semelhante à quetiapina no tratamento da depressão bipolar, apresentando taxas de abandono similares e taxas de remissão mais elevadas, quando combinado com carbonato de lítio.¹⁰

No ensaio de Berman et al., publicado em 2007,¹¹ os autores avaliaram a eficácia e a segurança do aripiprazol – versus placebo – como tratamento adjuvante à terapia antidepressiva padrão (TAP) em pacientes com TDM que demonstraram resposta incompleta. O aripiprazol administrado como adjuvante mostrou-se eficaz e bem tolerado.¹¹

Papakostas et al. (2005)¹² realizaram um estudo prospectivo aberto, durante 8 semanas, para avaliar pacientes com resposta parcial aos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs). A associação do aripiprazol ao tratamento vigente à base de ISRS permitiu atingir taxas de 55,6% de resposta e de 33% de remissão. ¹²

Cipriani et al. (2008)¹³ estudaram, por 8 semanas, a eficácia e a segurança do aripiprazol como agente adjuvante (2-20 mg) ou placebo. Os autores concluíram que a adição de aripiprazol ao tratamento antidepressivo padrão melhorou os sintomas da depressão. Os trabalhos de Cleare (2008)¹⁴ e Marcus et al. (2008)¹⁵ também estudaram o emprego de aripiprazol, ministrado em doses de 5 mg a 10 mg, como terapia adjuvante e constataram que o fármaco melhorou os sintomas em pessoas com TDM que não responderam ao tratamento antidepressivo padrão.

Em indivíduos idosos (>60 anos de idade) com depressão resistente ao tratamento, a potencialização da terapia vigente mediante a adição de aripiprazol melhorou o bem-estar de modo muito significativo ao longo de 10 semanas, em comparação com a troca para bupropiona, e foi associada à incidência numericamente maior de remissão.¹⁶

Para Furukawa et al. (2022),¹⁷ o aripiprazol administrado em baixa dose (2-5 mg/dia) maximiza a relação entre eficácia e segurança, com ganho marginal >5 mg/dia, como terapia adjuvante, e pode alcançar o equilíbrio ideal entre eficácia, tolerabilidade e aceitabilidade no tratamento agudo da depressão refratária a antidepressivos.¹⁷ As diretrizes CANMAT 2023 e ISBD 20236 propõem algoritmo escalonado para DRT: após falha à 1^a linha (ISRS/IRSN), a opção preferencial é a potencialização (augmentation), com nível 1 de evidência: aripiprazol (2-10 mg/dia); bupropiona (150-450 mg/dia); quetiapina XR (150-300 mg/dia). Critérios para escolha de potencializador: o aripiprazol é preferível em depressão com sintomas ansiosos, anedonia persistente ou resposta parcial a ISRS/IRSN.^3,6

O manejo eficaz da depressão resistente ao tratamento (DRT) requer o direcionamento a diversos mecanismos interacionais.¹⁸ Deixamos aqui registrado o aripiprazol como uma das possibilidades farmacológicas a ser utilizada.

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