Após 25 anos, pesquisadores descobrem causa genética de doença neurológica rara

Algumas famílias chamam isso de prova de fé. Outros simplesmente chamam isso de maldição. A doença neurológica progressiva conhecida como ataxia espinocerebelar 4 (SCA4) é uma condição rara, mas os seus efeitos nos pacientes e nas suas famílias podem ser graves. Para a maioria das pessoas, o primeiro sinal é a dificuldade para caminhar e se equilibrar, que piora com o passar do tempo. Os sintomas geralmente começam por volta dos quarenta ou cinquenta anos, mas podem começar já no final da adolescência. Não há cura conhecida. E, até agora, não havia causa conhecida.

Agora, após 25 anos de incerteza, um estudo multinacional liderado por Stefan Pulst, MD, Dr. med., professor e catedrático de neurologia, e K. Pattie Figueroa, gerente de projeto em neurologia, ambos na Escola de Medicina Spencer Fox Eccles da Universidade de Utah, identificou conclusivamente a diferença genética que causa a SCA4, trazendo respostas às famílias e abrindo a porta para tratamentos futuros. Seus resultados são publicados na revista Nature Genetics.

O padrão de herança da SCA4 deixou claro há muito tempo que a doença era genética, e pesquisas anteriores localizaram o gene responsável por uma região específica de um cromossomo. Mas essa região revelou-se extraordinariamente difícil de ser analisada pelos investigadores: cheia de segmentos repetidos que se parecem com partes de outros cromossomas e com uma composição química invulgar que faz com que a maioria dos testes genéticos falhem.

Para identificar a mudança que causa a SCA4, Figueroa e Pulst, juntamente com o resto da equipa de investigação, utilizaram uma tecnologia de sequenciação avançada desenvolvida recentemente. Ao comparar o ADN de pessoas afectadas e não afectadas de várias famílias do Utah, descobriram que em pacientes com SCA4, uma secção num gene chamado ZFHX3 é muito mais longa do que deveria ser, contendo uma cadeia extra longa de ADN repetitivo.

Células humanas isoladas que possuem a versão extralonga do ZFHX3 mostram sinais de estarem doentes – elas não parecem capazes de reciclar proteínas tão bem quanto deveriam, e algumas delas contêm aglomerados de proteínas grudadas.

“Essa mutação é uma repetição expandida tóxica e achamos que ela realmente atrapalha o modo como uma célula lida com proteínas desdobradas ou mal dobradas”, disse Pulst, o último autor do estudo. As células saudáveis ​​precisam quebrar constantemente proteínas não funcionais. Utilizando células de pacientes com SCA4, o grupo mostrou que a mutação causadora de SCA4 atrapalha o funcionamento da maquinaria de reciclagem de proteínas das células de uma forma que pode envenenar as células nervosas.

Esperança para o futuro

Curiosamente, algo semelhante parece estar a acontecer noutra forma de ataxia, a SCA2, que também interfere na reciclagem de proteínas. Os investigadores estão actualmente a testar uma terapia potencial para a SCA2 em ensaios clínicos, e as semelhanças entre as duas condições levantam a possibilidade de que o tratamento também possa beneficiar os pacientes com SCA4.

Encontrar a alteração genética que leva à SCA4 é essencial para desenvolver melhores tratamentos, diz Pulst. "O único passo para realmente melhorar a vida dos pacientes com doenças hereditárias é descobrir qual é a causa primária. Agora podemos atacar os efeitos desta mutação potencialmente em vários níveis."

Mas embora os tratamentos demorem muito tempo a desenvolver, o simples conhecimento da causa da doença pode ser extremamente valioso para as famílias afectadas pela SCA4, diz Figueroa, o primeiro autor do estudo. As pessoas das famílias afectadas podem saber se têm ou não a alteração genética causadora da doença, o que pode ajudar a informar decisões de vida, como o planeamento familiar.

“Eles podem vir e fazer o teste e podem ter uma resposta, para o bem ou para o mal”, disse Figueroa.

Os investigadores sublinham que as suas descobertas não teriam sido possíveis sem a generosidade dos pacientes com SCA4 e das suas famílias, cuja partilha de registos familiares e amostras biológicas lhes permitiu comparar o ADN de indivíduos afetados e não afetados.

“Diferentes ramos da família abriram-nos não apenas as suas casas, mas também a sua história”, diz Figueroa. Os registros familiares eram suficientemente completos para que os pesquisadores pudessem rastrear as origens da doença em Utah, ao longo da história, até um casal pioneiro que se mudou para o Vale do Lago Salgado na década de 1840.

Desde que conhecemos tantas famílias com a doença, estudar a SCA4 tornou-se uma busca pessoal, acrescenta Figueroa. “Tenho trabalhado diretamente no SCA4 desde 2010, quando a primeira família me abordou, e quando você vai até a casa deles e os conhece, eles não são mais o número no frasco de DNA. Você não pode ir embora. Isso não é apenas ciência."