A revolução no tratamento da osteoartrite

A osteoartrite (OA) é a doença articular mais prevalente no mundo, afetando mais de 300 milhões de pessoas, com tendência de crescimento em razão do envelhecimento populacional e fatores de risco associados. Trata-se de uma condição de caráter multifatorial que compromete toda a articulação — incluindo cartilagem, osso subcondral, sinóvia, cápsula, ligamentos e musculatura periarticular — com mecanismos mecânicos, inflamatórios, metabólicos e celulares sobrepostos.

O manejo conservador atual combina terapias farmacológicas (paracetamol, AINEs, opioides, injeções intra-articulares de ácido hialurônico ou corticosteroides) e não farmacológicas (emagrecimento, exercícios, educação e uso de órteses), reservando‐se o tratamento cirúrgico para fases avançadas.

 Embora ainda não existam fármacos capazes de modificar o curso da doença, nos últimos anos, medicamentos chamados disease-modifying osteoarthritis drugs (DMOADs) têm avançado em estudos pré-clínicos e ensaios de fase 2/3, trazendo perspectivas promissoras de intervenção na fisiopatologia e progressão da OA.

A destruição da cartilagem articular é central na osteoartrite e antecipa cirurgias de substituição articular. DMOADs eficazes devem ser testados em pacientes com fenótipo de cartilagem comprometida, usando ressonância magnética como desfecho primário. Além disso, técnicas como radiômica e proteômica ajudam a identificar biomarcadores de degradação.

> Fator de crescimento de fibroblastos 18 (FGF-18)

O FGF18, na forma de sprifermin, regula a homeostase da cartilagem e mostrou segurança em fase 1 e efeitos estruturais promissores em fases 2/3. Apesar de não atingir o desfecho primário em 12 meses, reduziu a perda cartilaginosa de forma dose-dependente e atenuou o estreitamento do espaço articular. No estudo FGF-18 Osteoarthritis Randomized Trial with Administration of Repeated Doses (FORWARD), repetidas administrações preservaram a espessura da cartilagem e melhoraram função e dor por até 5 anos, reforçando seu potencial como DMOAD.

>  Inibidores de proteinases

O desequilíbrio entre síntese e degradação da matriz articular na OA, mediado por MMP-13 e ADAMTS-4/5, leva à perda de colágeno e agrecano. Inibidores seletivos de metaloproteinases de matriz (MMPs), como PF15259 e ALS1-0635, e aggrecanases — GLPG1972, CRB0017, M6495 — mostraram proteção à cartilagem em modelos pré-clínicos e estão em fase clínica inicial.

> Inibidores da via de sinalização Wnt

O Lorecivivint (SM04690), inibidor das quinases CLK2 e DYRK1A, modula a via Wnt/β-catenina, promovendo condrogênese e retardando a degradação articular. Em fases 1 e 2, mostrou segurança e alívio sintomático, com resposta significativa na fase 2b com dose intra-articular única de 0,07 mg. Os dados da fase 3 ainda aguardam publicação para confirmar seu potencial.

> Fator Transformador de Crescimento β (TGF-β)

O TissueGene-C (TG-C) é uma terapia celular e gênica que utiliza condrócitos alogênicos para superexpressar TGF-β1, visando restaurar a sinalização na osteoartrite. Estudos clínicos de fases I a III demonstraram segurança, melhora de sintomas, redução da sinovite e possível efeito modificador da progressão estrutural.

> Metformina

Além de tratar o diabetes tipo 2, a metformina ativa a AMPK e apresenta efeito condroprotetor em modelos animais, retardando a progressão da osteoartrite. Estudos de coorte indicaram que sua associação com inibidores de COX-2 pode reduzir a necessidade de artroplastia em pacientes com OA e diabetes e ensaios clínicos estão em andamento para investigar seu potencial especialmente em pessoas obesas com OA de joelho.

> Plasma humano rico em plaquetas (hPRP)

Apesar do potencial anti-inflamatório, o hPRP não demonstrou benefício clínico ou estrutural em grandes estudos. No ensaio Randomized Evaluation of intra-articular Saline versus plaTelet-rich plasma fOR knEe osteoaRthritis (RESTORE), com 288 participantes, aplicações intra-articulares semanais não superaram o placebo em dor ou preservação da cartilagem em 12 meses. Resultados semelhantes foram observados na OA de tornozelo, com melhora equivalente entre hPRP e placebo, não sustentando seu uso rotineiro na osteoartrite.

O aumento da produção local de quimiocinas, citocinas pró-inflamatórias e mediadores do dano tecidual articular torna a sinovite um fator essencial para a patogênese. Nesse contexto, agentes anti-inflamatórios utilizados em doenças reumáticas inflamatórias estão sendo investigados como potenciais DMOADs.

> Inibidores de interleucina-1

Inibidores de IL-1, como canaquinumabe e diacereína, têm sido avaliados como DMOADs pelo papel inflamatório da IL-1β na degradação da matriz cartilaginosa. Apesar de resultados limitados nos ensaios clínicos, o primeiro reduziu a taxa de artroplastias em pacientes com inflamação sistêmica, e o segundo mostrou alívio sintomático modesto, com efeito comparável aos AINEs.

> Inibidores do fator de necrose tumoral alfa

Inibidores de TNF-α, como adalimumabe e etanercepte, atuam na mediação do catabolismo da cartilagem e mostraram resultados promissores em modelos pré-clínicos, mas não tiveram impacto significativo na progressão da OA em ensaios clínicos. Uma análise post hoc com infliximabe sugeriu possível benefício nas articulações interfalângicas distais em pacientes com artrite reumatoide. Apesar do potencial, ainda faltam evidências robustas para confirmar sua eficácia na OA.

> Terapias senolíticas

Essas terapias têm ganhado destaque na OA por atuarem sobre células senescentes e o fenótipo SASP, envolvidos na inflamação e degradação tecidual. O UBX0101, que inibe proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2, reduziu dor e dano à cartilagem em modelos animais e induziu condrogênese in vitro; ensaios clínicos com aplicação intra-articular já foram concluídos, mas ainda não publicados. A fisetina, com ação senolítica e anti-inflamatória, também apresentou efeitos protetores em modelos animais e está em fase 2 de avaliação clínica.

> Extrato de Curcuma longa

O extrato de Curcuma longa, por sua ação antioxidante e anti-inflamatória, tem demonstrado eficácia na redução da dor da osteoartrite em modelos murinos e em estudos clínicos, embora sem impacto significativo sobre sinovite com derrame ou composição da cartilagem. Além disso, ensaios clínicos também indicaram melhora de biomarcadores inflamatórios.

> Inibidores da catepsina

O MIV-711 tem sido investigado por sua capacidade de reduzir marcadores de reabsorção óssea (CTX-I e CTX-II) e proteger a estrutura articular em modelos animais de OA. Em ensaio clínico com pacientes com OA sintomática de joelho, o MIV-711 mostrou redução na remodelação óssea e perda de cartilagem, mas não apresentou melhora significativa na dor em relação ao placebo, limitando sua eficácia clínica como DMOAD.

> Paratormônio (PTH)

A teriparatida, fragmento ativo do PTH humano, estimula a osteogênese quando administrada de forma intermitente dentro de sua janela anabólica. Em modelos pré-clínicos de OA, promoveu regeneração da cartilagem, síntese de matriz extracelular e proliferação de condrócitos. Estudos de fase 2 estão em andamento para avaliar sua eficácia na OA de joelho.

> Fosfoglicoproteína da matriz extracelular

O TPX-100 é um peptídeo derivado da matriz extracelular que estimula a diferenciação de osteoblastos e condroblastos. Em estudo clínico de fase 2 com pacientes com osteoartrite patelofemoral leve a moderada, injeções intra-articulares de TPX-100 promoveram aumento significativo da espessura da cartilagem tibiofemoral.

> Bifosfonatos

O ácido zoledrônico tem sido estudado por atuar na remodelação óssea, com redução de dor e possíveis efeitos estruturais em subgrupos com OA de joelho e lesões na medula óssea (BMLs, sigla em inglês). No entanto, um grande estudo não mostrou preservação de cartilagem em 24 meses. Dados adicionais sugeriram benefício em casos iniciais e com baixo IMC, mas a eficácia clínica ainda é incerta. Por isso, um estudo de fase 3 para OA de quadril está em andamento.

> Ranelato de estrôncio (SrR)

SrR, aprovado para osteoporose, mostrou efeito estrutural positivo na OA ao reduzir a reabsorção óssea subcondral e estimular matriz cartilaginosa. No estudo Strontium Ranelate Efficacy in Knee OsteoarthritIs triAl (SEKOIA), 2 g/dia do medicamento reduziram perda do espaço articular e sintomas em 3 anos. Além disso, análise pós-hoc indicou menor progressão de BMLs e perda de cartilagem.

> Vitamina D

A vitamina D, reconhecida por sua atuar na regulação do metabolismo ósseo e da inflamação, apresentou efeito condroprotetor mediado pela via AMPK/mTOR em modelos pré-clínicos. No entanto, os ensaios clínicos revelaram resultados inconsistentes, sem evidência clara de melhora na dor ou preservação da cartilagem. Por outro lado, análises pós-hoc indicaram benefícios funcionais e sintomáticos em pacientes com OA de joelho e níveis adequados de 25(OH)D.

Conclusão

Apesar dos avanços, ainda não há DMOADs aprovados para OA, em razão da complexidade da doença e limitações metodológicas dos ensaios clínicos — como progressão lenta, heterogeneidade clínica, baixa correlação entre estrutura e sintomas, e dificuldades de translação animal-humana. Estratégias promissoras incluem uso intra-articular, identificação fenotípica com biomarcadores e imagem, e aplicação de tecnologias como transcriptômica espacial e engenharia de tecidos. Por fim, ensaios futuros devem adotar critérios mais refinados, ressonância magnética avançada e desfechos sensíveis, focando em medicina personalizada e abordagens combinadas direcionadas aos múltiplos componentes patológicos da OA.