Inflamación, colesterol, lipoproteínas y resultados cardiovasculares a largo plazo en mujeres

Los biomarcadores sanguíneos pueden ser fundamentales para comprender los procesos biológicos y orientar las intervenciones cardiovasculares, como se ha demostrado con la medición y la reducción farmacológica del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

La proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR), un biomarcador de inflamación vascular de bajo grado, y la lipoproteína(a), una fracción lipídica determinada genéticamente, también se han vuelto importantes para orientar las intervenciones cardiovasculares.

Hasta la fecha, tres ensayos aleatorios controlados con placebo han demostrado que reducir la inflamación puede disminuir significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares, y un agente antiinflamatorio, la colchicina en dosis bajas, fue aprobado recientemente para la reducción de eventos ateroscleróticos. 

Las guías actuales para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad aterosclerótica están cambiando para incluir una evaluación más amplia mediante la medición de los niveles de PCR y de lipoproteína(a) además de los niveles de colesterol LDL, cambio consistente con los hallazgos de estudios contemporáneos de seguimiento a corto plazo. Sin embargo, los datos son escasos con respecto a los riesgos a largo plazo (25 a 30 años) asociados con estos biomarcadores solos y en combinación.

Dado que la enfermedad aterosclerótica se desarrolla a lo largo de décadas, los riesgos a largo plazo son de gran preocupación, en particular en las mujeres, en quienes la enfermedad cardiovascular está infradiagnosticada e infratratada. 

Como los niveles de lipoproteína(a) se determinan genéticamente y son estables a lo largo del tiempo, se recomienda medirlos una sola vez sin necesidad de repetir la evaluación.

En consecuencia, los autores plantearon la hipótesis de que medir la PCR de alta sensibilidad, el colesterol LDL y la lipoproteína(a) juntos en un único momento podría proporcionar un método útil para la evaluación del riesgo cardiovascular de por vida. Esta hipótesis se abordó en el Estudio de Salud de la Mujer (WHS), que incluyó una cohorte prospectiva de 27.939 mujeres estadounidenses inicialmente sanas a las que se les midieron los tres biomarcadores al inicio del estudio y que fueron seguidas durante un período de 30 años para evaluar la aparición de infarto de miocardio incidente, procedimientos de revascularización coronaria, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares. 

En el WHS se inscribieron 39.876 profesionales de la salud sanas entre 1992 y 1995. Al inicio, las participantes proporcionaron información sobre factores de riesgo conductuales, de estilo de vida y demográficos. Se hizo un seguimiento sistemático y prospectivo de todas las participantes hasta enero de 2023, con un tiempo máximo de seguimiento reducido a 30 años.

El criterio de valoración principal fue la aparición de un primer evento cardiovascular importante, como una combinación de los siguientes eventos: infarto de miocardio; accidente cerebrovascular, revascularización coronaria, y muerte por enfermedad cardiovascular. Al momento del enrolamiento, se ofreció a los participantes la oportunidad de proporcionar una muestra de sangre.

Las muestras iniciales se transfirieron a un laboratorio central certificado para su análisis. Se midieron los niveles de PCR de alta sensibilidad, de colesterol LDL y de lipoproteína(a). De las 28.345 participantes del estudio que eligieron proporcionar una muestra de sangre inicial, 27.939 tuvieron muestras analizadas. 

Características basales y correlaciones de biomarcadores.   Al momento de la inclusión en la cohorte, la edad media de las participantes era de 54,7 años; el 25% tenía hipertensión, el 12% fumaba, el 2,5% tenía diabetes, el 14,4% tenía antecedentes de infarto de miocardio en sus padres antes de los 65 años, y el 94% era de raza blanca. El índice de masa corporal medio fue de 25,9. La correlación entre biomarcadores fue mínima.

Criterio de valoración principal. Durante el seguimiento de 30 años (media 27,4 años), se produjeron 3662 primeros eventos cardiovasculares importantes confirmados. En la cohorte completa, el cociente de riesgo ajustado por covariable para el punto final primario en una comparación del quintil 5 con el quintil 1 fue de 1,70 para PCR de alta sensibilidad, 1,36 para colesterol LDL y 1,33 para lipoproteína(a). Cuando el análisis se ajustó además para cada uno de los otros biomarcadores simultáneamente, los cocientes de riesgo observados para cada aumento en el quintil fueron de 1,14 para la PCR de alta sensibilidad, 1,08 para el colesterol LDL y 1,06 para la lipoproteína(a). El cociente de riesgo ajustado por covariables y por biomarcadores para el punto final primario para cada aumento en la desviación estándar fue 1,23 para la PCR de alta sensibilidad, 1,10 para el colesterol LDL y 1,09 para la lipoproteína(a). El ajuste adicional por el uso de terapia de reemplazo hormonal, índice de masa corporal y tasa de filtración glomerular efectiva (TFGe) no pareció tener un efecto en las estimaciones.

Los efectos de la PCR de alta sensibilidad y el colesterol LDL sobre el riesgo se atenuaron marginalmente con el tiempo. Para la PCR de alta sensibilidad, el cociente de riesgo para el criterio de valoración principal para cada aumento en el quintil fue de 1,17 durante el seguimiento de 0 a 15 años y de 1,12 durante el seguimiento de 15 a 30 años. Para el colesterol LDL, el cociente de riesgo para el criterio de valoración principal para cada aumento en el quintil fue de 1,13 durante el seguimiento de 0 a 15 años y de 1,06 durante el seguimiento de 15 a 30 años. No se observó atenuación con el tiempo para la lipoproteína(a).

Las curvas de incidencia acumulada ajustadas por edad y por riesgo competitivo para la probabilidad de un evento cardiovascular adverso mayor incidente aumentaron con cada quintil creciente de PCR de alta sensibilidad y colesterol LDL. Por el contrario, el riesgo aumentó para la lipoproteína(a) principalmente entre los participantes con niveles en el quintil 5.  

Enfermedad cardíaca coronaria y accidente cerebrovascular. Los niveles de PCR de alta sensibilidad, colesterol LDL y lipoproteína(a) predijeron el riesgo a 30 años para los puntos finales individuales de enfermedad cardíaca coronaria y accidente cerebrovascular.  

Efectos combinados. Los niveles de PCR de alta sensibilidad, colesterol LDL y lipoproteína(a) mostraron contribuciones independientes al riesgo, y la mayor dispersión del riesgo se obtuvo en los modelos que utilizaron los tres biomarcadores combinados. Los cocientes de riesgo ajustados por covariables para el punto final primario fueron de 1,0 (grupo de referencia) para los participantes sin niveles de biomarcadores en el quintil 5, 1,27 para los participantes con un nivel de biomarcador en el quintil 5, 1,66 para los participantes con dos niveles de biomarcadores en el quintil 5 y 2,63 para los participantes con tres niveles de biomarcadores en el quintil 5. Se observaron efectos combinados similares para los puntos finales individuales de accidente cerebrovascular y enfermedad cardíaca coronaria, con razones de riesgo de 1,68 y 3,71, respectivamente, para los participantes con los tres niveles de biomarcadores en quintil 5.

Análisis de sensibilidad.  Pocas participantes estaban recibiendo terapia con estatinas al inscribirse en el estudio, pero esta terapia se volvió cada vez más común con el tiempo (particularmente después del año 15); para el año 30, un total de 16.053 mujeres (57,5%) informaron haber recibido al menos una prescripción de terapia con estatinas. Debido a que la WHS carece de datos de alto nivel sobre la adherencia a la terapia con estatinas o la duración del tratamiento, se realizó un análisis de sensibilidad conservador en el que los datos de seguimiento se censuraron al momento de la primera prescripción de estatinas informada. De los 3662 primeros eventos cardiovasculares importantes observados en la cohorte completa, 2151 ocurrieron antes de que se informara una prescripción de estatinas.

Como se observó en la cohorte completa, los riesgos ajustados por edad y por covariables para los primeros eventos cardiovasculares importantes aumentaron en los quintiles de niveles crecientes de biomarcadores para los tres biomarcadores.

Después de la censura de los datos de seguimiento al momento del inicio de la estatina, el cociente de riesgo ajustado por covariable para el quintil 5 en comparación con el quintil 1 fue de 1,65 para la PCR de alta sensibilidad, 1,62 para el colesterol LDL y 1,42 para la lipoproteína(a).

De una manera casi idéntica a la observada en la cohorte total, las curvas de incidencia acumulada ajustadas por edad y por riesgo competitivo construidas para estos análisis de sensibilidad continuaron mostrando fuertes efectos predictivos para los tres biomarcadores a lo largo del tiempo. 

Finalmente, como se vio en la cohorte total, el mayor aumento del riesgo a largo plazo se obtuvo nuevamente en los modelos que incorporaron los tres biomarcadores después de la censura de los datos de seguimiento al momento del inicio de la estatina. En estos análisis de sensibilidad, los cocientes de riesgo ajustados por covariables para los participantes con niveles de los tres biomarcadores en el quintil 5 fueron 3,21 para el criterio de valoración principal, 2,87 para accidente cerebrovascular y 4,08 para enfermedad cardíaca coronaria. 

En esta cohorte prospectiva de mujeres inicialmente sanas, una única medida combinada de niveles de PCR de alta sensibilidad, colesterol LDL y lipoproteína(a) aportó pruebas sólidas de un mayor riesgo cardiovascular durante un período posterior de 30 años. Cada biomarcador proporcionó información aditiva a los otros dos biomarcadores, de modo que la combinación de los tres proporcionó la mayor magnitud de propagación para la estratificación del riesgo a largo plazo.

El riesgo a 30 años aumentó con cada quintil de niveles de PCR de alta sensibilidad y colesterol LDL, pero aumentó para la lipoproteína(a) predominantemente en el quintil más alto, hallazgos consistentes con trabajos previos de seguimiento de 5 a 10 años. 

Estos datos pueden tener múltiples implicaciones para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

En primer lugar, ha habido interés considerable en la predicción del riesgo a lo largo de la vida y en métodos rentables para evaluar dicho riesgo e implementar intervenciones. En este contexto, los datos actuales muestran que la evaluación combinada de tres biomarcadores sanguíneos simples tiene una eficacia predictiva mucho más allá de las estimaciones tradicionales a 10 años.

En segundo lugar, la observación de que una única medida de PCR de alta sensibilidad predijo firmemente el riesgo durante un período de 30 años debería brindar tranquilidad a los médicos que no miden rutinariamente este biomarcador inflamatorio debido a preocupaciones con respecto a la variabilidad en el tiempo. Este hallazgo de que el valor predictivo a largo plazo de la PCR de alta sensibilidad y del colesterol LDL son al menos similares es consistente con los hallazgos de comparaciones directas de hiperlipidemia e inflamación en estudios a corto plazo que incluyeron pacientes que recibieron atención médica dirigida por las guías, así como pacientes que no pudieron tomar estatinas.

En tercer lugar, los datos actuales tienen implicaciones para el estilo de vida y las intervenciones farmacológicas diseñadas para reducir el riesgo cardiovascular. Las guías de prevención que abordan la dieta, el ejercicio, el abandono del tabaquismo y la reducción del estrés muestran sistemáticamente un mayor beneficio cuando las intervenciones conductuales se implementan en etapas más tempranas de la vida. Aunque las modificaciones de conducta pueden reducir los niveles de PCR de alta sensibilidad y colesterol LDL, normalmente no reducen los niveles de lipoproteína(a), que están determinados en gran medida genéticamente. 

Con respecto a las intervenciones farmacológicas, la medicación para reducir el nivel de colesterol LDL disminuye claramente el riesgo cardiovascular y es la herramienta farmacológica más importante para la reducción del riesgo, más allá del cambio de estilo de vida. Sin embargo, una cantidad sustancial de eventos cardiovasculares importantes continuaron acumulándose con el tiempo, a pesar de que esta cohorte estaba compuesta por participantes con acceso a atención de calidad y más del 50% de los participantes estaban recibiendo estatinas a los 30 años. Por lo tanto, estos datos refuerzan la amplia necesidad de reducir los niveles de colesterol LDL con el uso de estatinas y agentes hipolipemiantes adyuvantes.

Además, datos de tres ensayos aleatorios demostraron que inhibir la inflamación además de reducir los niveles de lípidos también reduce el riesgo cardiovascular, y un agente antiinflamatorio, la colchicina en dosis bajas (0,5mg diarios), ha sido aprobado por la FDA para la prevención secundaria de la enfermedad aterosclerótica y para la prevención primaria en pacientes de alto riesgo.

Otros agentes antiinflamatorios, como los inhibidores de la interleucina-6, están actualmente bajo investigación, y tanto los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 como los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 han demostrado que reducen los niveles de PCR de alta sensibilidad y la incidencia de eventos vasculares. Además, se están realizando varios ensayos con nuevos agentes para reducir sustancialmente los niveles de lipoproteína(a). Como tal, la evaluación simultánea de los niveles de colesterol LDL, PCR de alta sensibilidad y lipoproteína(a) puede ayudar a los médicos a seleccionar los agentes farmacológicos apropiados para la protección a largo plazo contra la aterosclerosis. 

Por último, este trabajo ofrece evidencia epidemiológica prospectiva de 30 años de que múltiples vías subyacentes a la enfermedad aterosclerótica interactúan entre sí para impulsar eventos potencialmente catastróficos. Por lo tanto, estos datos son consistentes con la hipótesis de que las intervenciones complementarias que abordan un conjunto diverso de objetivos biológicos pueden ser en última instancia necesarias para la protección contra la enfermedad aterosclerótica.

Se deben considerar las limitaciones de este estudio. En primer lugar, para aumentar la probabilidad de adherencia a largo plazo al protocolo, la WHS fue diseñada para incluir profesionales de la salud femeninas. Sin embargo, la proporción de mujeres no blancas en la WHS es del 5,1%, que es inferior a la de las cohortes de estudios financiados por los Institutos Nacionales de Salud que están reclutando participantes en la actualidad. Por otro lado, aunque se centró en las mujeres, se necesitan datos a largo plazo en hombres para generalizar los hallazgos. Por último, no se obtuvieron mediciones repetidas de biomarcadores. Pero el hecho de que una cohorte con acceso a la atención y con un alto número de participantes en profilaxis con estatinas permaneciera en riesgo sustancial, subraya la necesidad de considerar terapias complementarias, así como intervenciones conductuales y de reducción de lípidos agresivas continuas a lo largo de la vida.

Este estudio mostró que una única medida combinada de PCR de alta sensibilidad, colesterol LDL y lipoproteína(a) en mujeres estadounidenses inicialmente sanas predijo eventos cardiovasculares incidentes durante un período de 30 años. Más allá de las implicaciones para el diagnóstico, las intervenciones de bienestar y la selección de terapias dirigidas, estos datos respaldan firmemente la necesidad de realizar esfuerzos para extender las estrategias para la prevención primaria de los eventos ateroscleróticos mucho más allá de las estimaciones tradicionales de riesgo de 10 años.