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Antecedentes y objetivos Evaluamos los cambios longitudinales en los microARN (miARN) del LCR en pacientes con enfermedad de Parkinson moderadamente grave. Métodos Utilizamos la secuenciación de miARN de genoma completo de próxima generación para determinar la expresión de miARN en LCR en 75 pacientes con enfermedad de Parkinson después de dosis únicas ascendentes aleatorias de nilotinib y expresión longitudinal de miARN después de nilotinib diario, 150 y 300 mg, frente a placebo durante 1 año. Resultados Se observaron cambios significativos en la expresión de los miARN que controlan los genes y las vías que regulan la angiogénesis, la autofagia y los componentes de la barrera hematoencefálica, principalmente el colágeno, durante 1 año, lo que sugiere un deterioro de estas vías en la progresión del Parkinson en estos pacientes. Los diferentes miARN que indican la activación de genes asociados con el flujo de autofagia y el aclaramiento y la angiogénesis se alteraron significativamente en el grupo de nilotinib, 300 mg frente a 150 mg o placebo, y estos cambios se correlacionaron con los resultados clínicos. No se observaron cambios en los miARN después de una dosis única de nilotinib frente a placebo. Discusión Este estudio sugiere defectos vasculares y autofagia en la progresión de Parkinson. El nilotinib, 300 mg, revierte estos efectos mediante la alteración de la expresión de miARN, lo que sugiere cambios epigenómicos que pueden ser la base de los efectos modificadores de la enfermedad a largo plazo. Información de registro del ensayo Número de registro del ensayo clínico: NCT02954978. |
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En un descubrimiento inesperado, los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Georgetown identificaron lo que parece ser un defecto vascular significativo en pacientes con enfermedad de Parkinson moderadamente grave. El hallazgo podría ayudar a explicar un resultado anterior del mismo estudio, en el que el fármaco nilotinib pudo detener el deterioro motor y no motor (cognición y calidad de vida) a largo plazo.
Los investigadores dicen que su hallazgo, detallado en un estudio publicado en Neurology Genetics , sugiere que las paredes de los vasos sanguíneos, llamadas barrera hematoencefálica, que normalmente actúan como un filtro crucial para proteger el cerebro contra las toxinas y permitir el paso de nutrientes para nutrirlo, no funciona correctamente en algunos pacientes de Parkinson: prohíbe que las toxinas salgan del cerebro e inhibe la entrada de nutrientes como la glucosa. Quizás aún más dañino, la barrera disfuncional permite que las células y moléculas inflamatorias del cuerpo entren y dañen el cerebro.
La investigación, el primer estudio longitudinal en utilizar genómica tan avanzada, ahora proporciona a los investigadores un nuevo objetivo para la intervención terapéutica en la enfermedad de Parkinson, dice el autor principal del estudio, Charbel Moussa, MBBS, PhD, director del Programa de Neuroterapéutica Traslacional del Centro Médico.
El nuevo descubrimiento proviene de la segunda parte de un ensayo clínico de fase II que contó con la secuenciación del genoma completo de próxima generación del líquido cefalorraquídeo de 75 pacientes de Parkinson, antes y después del tratamiento con un medicamento contra la leucemia reutilizado, nilotinib o placebo.
Este estudio duró 27 meses; el ensayo inicial fue doble ciego y los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o 150 mg o 300 mg de nilotinib durante 12 meses. Los pacientes tenían enfermedad de Parkinson grave; todos tratados con un estándar de atención óptimo y muchos (30%) también habían utilizado los tratamientos más sofisticados posibles, como la estimulación cerebral profunda.
La segunda parte del estudio empleó un diseño adaptativo y todos los participantes tuvieron un período de lavado del fármaco de 3 meses antes de la re-aleatorización a 150 mg o 300 mg durante 12 meses adicionales.
Después de 27 meses, se encontró que el nilotinib era seguro y los pacientes que recibieron nilotinib mostraron un aumento de dopamina dependiente de la dosis, el químico perdido como resultado de la destrucción neuronal.
“Parecía que el nilotinib detuvo el deterioro motor y no motor en los pacientes que tomaban la dosis 300 mg más alta”, dice Moussa. Los resultados clínicos de este estudio se publicaron en Movement Disorders en marzo de 2021.
La parte actual del estudio que se acaba de publicar examinó el líquido cefalorraquídeo de pacientes a través de la epigenómica, que es un análisis sistemático del estado global de la expresión génica, en correlación con los resultados clínicos continuos. El nuevo análisis ayuda a explicar los hallazgos clínicos.
Nilotinib inactivó una proteína (DDR1) que estaba destruyendo la capacidad de la barrera hematoencefálica para funcionar correctamente. Cuando se inhibió DDR1, se reanudó el transporte normal de moléculas dentro y fuera del filtro cerebral, y la inflamación disminuyó hasta el punto de que la dopamina, el neurotransmisor agotado por el proceso de la enfermedad, se estaba produciendo nuevamente.
Moussa y su equipo han estado trabajando durante mucho tiempo en los efectos que el nilotinib (Tasigna) puede tener sobre la neurodegeneración, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. El fármaco fue aprobado en 2007 para la leucemia mielógena crónica (LMC), pero Moussa razonó que su mecanismo de acción puede ayudar al cerebro a destruir las toxinas que se desarrollan en el cerebro de pacientes con trastornos neurodegenerativos.
“El nilotinib no solo activa el sistema de eliminación de basura del cerebro para eliminar las proteínas tóxicas malas, sino que también parece reparar la barrera hematoencefálica para permitir que estos desechos tóxicos salgan del cerebro y permitan la entrada de nutrientes”, explica Moussa. “Generalmente se cree que la enfermedad de Parkinson involucra déficits mitocondriales o de energía que pueden ser causados por toxinas ambientales o por acumulación de proteínas tóxicas; nunca se ha identificado como una enfermedad vascular ".
"Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que muestra que la barrera hematoencefálica del cuerpo ofrece potencialmente un objetivo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson", dice Moussa. "Queda mucho trabajo por hacer, pero el simple hecho de saber que el sistema vascular cerebral de un paciente está desempeñando un papel importante en la progresión de la enfermedad es un descubrimiento muy prometedor".