Resumen
Antecedentes

La evidencia reciente indica un posible papel terapéutico de la fluvoxamina para COVID-19. En el ensayo TOGETHER para pacientes con síntomas agudos de COVID-19, el objetivo fue evaluar la eficacia de la fluvoxamina frente al placebo para prevenir la hospitalización definida como retención en un entorno de emergencia por COVID-19 o traslado a un hospital terciario debido a COVID-19.

Métodos

Este ensayo de plataforma adaptable, aleatorizado y controlado con placebo realizado entre adultos brasileños sintomáticos de alto riesgo confirmados como positivos para el SARS-CoV-2 incluyó pacientes elegibles de 11 centros clínicos en Brasil con un factor de riesgo conocido de progresión a una enfermedad grave.

Los pacientes fueron asignados al azar (1: 1) a fluvoxamina (100 mg dos veces al día durante 10 días) o placebo (u otros grupos de tratamiento no informados aquí). El equipo del ensayo, el personal del centro y los pacientes estaban enmascarados a la asignación del tratamiento.

Nuestro resultado primario fue un criterio de valoración compuesto de hospitalización definida como retención en un entorno de emergencia de COVID-19 o transferencia a un hospital terciario debido a COVID-19 hasta 28 días después de la asignación aleatoria sobre la base de la intención de tratar.

La intención de tratar modificada exploró a los pacientes que recibieron al menos 24 h de tratamiento antes de un evento de resultado primario y el análisis por protocolo exploró a los pacientes con un alto nivel de adherencia (> 80%).

Usamos un marco analítico bayesiano para establecer los efectos junto con la probabilidad de éxito de la intervención en comparación con el placebo. El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04727424) y está en curso.

Resultados

El equipo de estudio seleccionó a 9803 participantes potenciales para este ensayo. El ensayo se inició el 2 de junio de 2020, y el protocolo actual informó la asignación al azar a fluvoxamina del 20 de enero al 5 de agosto de 2021, cuando los brazos del ensayo se detuvieron por superioridad.

Se asignaron 741 pacientes a fluvoxamina y 756 a placebo.

La edad promedio de los participantes fue de 50 años (rango 18-102 años); el 58% eran mujeres.

La proporción de pacientes observados en un entorno de emergencia de COVID-19 durante más de 6 horas o transferidos a un hospital teritario debido a COVID-19 fue menor para el grupo de fluvoxamina en comparación con el placebo (79 [11%] de 741 frente a 119 [16% ] de 756); riesgo relativo [RR] 0 · 68; 95% intervalo creíble bayesiano [95% BCI]: 0 · 52–0 · 88), con una probabilidad de superioridad de 99 · 8% superando el umbral de superioridad preespecificado de 97 · 6% (diferencia de riesgo 5 · 0%).

De los eventos de resultado primario compuestos, el 87% fueron hospitalizaciones. Los hallazgos para el resultado primario fueron similares para el análisis por intención de tratar modificado (RR 0 · 69, 95% BCI 0 · 53–0 · 90) y mayores en el análisis por protocolo (RR 0 · 34, 95% BCI , 0 · 21–0 · 54).

Hubo 17 muertes en el grupo de fluvoxamina y 25 muertes en el grupo de placebo en el análisis primario por intención de tratar (odds ratio [OR] 0 · 68, IC del 95%: 0 · 36–1 · 27).

Hubo una muerte en el grupo de fluvoxamina y 12 en el grupo de placebo para la población por protocolo (OR 0 · 09; IC del 95%: 0 · 01–0 · 47). No encontramos diferencias significativas en el número de eventos adversos emergentes del tratamiento entre los pacientes de los grupos de fluvoxamina y placebo.

Comentarios

Los resultados de un nuevo ensayo clínico aleatorizado, publicado en The Lancet Global Health, han demostrado que el uso de fluvoxamina para tratar pacientes ambulatorios de alto riesgo con COVID-19 de diagnóstico temprano redujo la necesidad de observación prolongada en un entorno de emergencia u hospitalización, en comparación con un grupo de control que recibió un placebo.

Esta rama del ensayo TOGETHER es el ensayo aleatorio más grande hasta la fecha para evaluar la efectividad de la fluvoxamina para pacientes con COVID-19 en la comunidad. Los resultados representan un paso importante en la comprensión del papel de la fluvoxamina para los pacientes ambulatorios con COVID-19 sintomático diagnosticado temprano y refuerzan el concepto de que es posible generar evidencia rápida y de alta calidad durante la pandemia.

“Los recientes desarrollos y campañas de vacunación han demostrado ser efectivos e importantes para reducir el número de nuevos casos sintomáticos, hospitalizaciones y muertes por COVID-19. Sin embargo, COVID-19 todavía representa un riesgo para las personas en países con escasos recursos y acceso limitado a las vacunas ". Dice el Dr. Edward Mills de la Universidad McMaster, co-investigador principal del ensayo. "Identificar terapias económicas, ampliamente disponibles y efectivas contra COVID-19 es, por lo tanto, de gran importancia, y la reutilización de medicamentos existentes que están ampliamente disponibles y tienen perfiles de seguridad bien entendidos es de particular interés".

La fluvoxamina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), que se utiliza actualmente para tratar afecciones de salud mental como la depresión y los trastornos obsesivo-compulsivos. Fue elegido para su estudio como un tratamiento potencial para COVID-19 debido a sus propiedades antiinflamatorias. Según la Dra. Angela Reiersen, profesora asociada de psiquiatría en la Universidad de Washington en St. Louis y coautora, "la fluvoxamina puede reducir la producción de moléculas inflamatorias llamadas citocinas, que pueden ser desencadenadas por la infección por SARS-CoV-2".

El ensayo TOGETHER es un ensayo de plataforma adaptativa aleatoria para investigar la eficacia de ocho tratamientos reutilizados para COVID-19 entre pacientes ambulatorios adultos de alto riesgo. El ensayo comenzó en junio de 2020 con el brazo de fluvoxamina a partir de enero de 2021, reclutando una cohorte de adultos brasileños que eran sintomáticos, habían dado positivo por COVID-19, no estaban vacunados y tenían al menos un criterio adicional de alto riesgo.

741 participantes recibieron 100 mg de fluvoxamina dos veces al día durante diez días y 756 participantes recibieron un placebo. Los participantes del ensayo fueron observados durante 28 días después del tratamiento, y el resultado principal del ensayo fue que los pacientes pasaran más de seis horas recibiendo tratamiento médico en un entorno de emergencia especializado en COVID-19 u hospitalización.

De los 741 participantes que recibieron fluvoxamina, 79 requirieron (79/741 [10,6%]) una estadía prolongada durante más de seis horas en un entorno de emergencia u hospitalización, en comparación con 119 de los 756 (119/756 [15,7%]) participantes que recibieron el placebo. Estos resultados demostraron una reducción absoluta en el riesgo de hospitalización prolongada / atención de emergencia prolongada del 5% con una reducción del riesgo relativo del 32%.

Aunque la mortalidad no fue un resultado primario del estudio, en un análisis secundario "por protocolo" de pacientes que tomaron al menos el 80% de las dosis de medicación, hubo una muerte en el grupo de fluvoxamina, en comparación con 12 en el grupo de placebo.

“Nuestros resultados son consistentes con ensayos anteriores más pequeños. Dada la seguridad, tolerabilidad, facilidad de uso, bajo costo y amplia disponibilidad de la fluvoxamina, estos hallazgos pueden tener una influencia importante en las pautas nacionales e internacionales sobre el manejo clínico de COVID-19 ". Dice el Dr. Gilmar Reis, co-investigador principal, con sede en Belo Horizonte, Brasil.

Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio. Aunque la fluvoxamina está ampliamente disponible, no figura en la Lista de medicamentos esenciales de la OMS. Un ISRS estrechamente relacionado, fluoxetina, está en esta lista, y ahora es crucial establecer si estos medicamentos se pueden usar indistintamente para COVID-19, así como determinar si la combinación de fluvoxamina con otros medicamentos proporcionará un efecto de tratamiento mayor.

Además, los autores señalan que el uso de intervenciones, incluida la fluvoxamina, para prevenir la progresión de la enfermedad y la hospitalización depende fundamentalmente de la identificación confiable de las personas con mayor riesgo de deterioro en las primeras etapas de la infección por COVID-19.

Escribiendo en un comentario vinculado, Otavio Berwanger de la Organización de Investigación Académica del Hospital Israelita Albert Einstein, Sao Paulo, Brasil, dice: “A pesar de los importantes hallazgos del ensayo TOGETHER, algunas preguntas relacionadas con la eficacia y seguridad de la fluvoxamina para pacientes con COVID -19 permanecen abiertos.

Aún es necesario abordar la respuesta definitiva con respecto a los efectos de la fluvoxamina en los resultados individuales, como la mortalidad y las hospitalizaciones.

Queda por determinar si la fluvoxamina tiene un efecto aditivo a otras terapias como los anticuerpos monoclonales y la budesonida, y cuál es el esquema terapéutico óptimo de fluvoxamina. Por último, todavía no está claro si los resultados del ensayo TOGETHER se extienden a otras poblaciones de pacientes ambulatorios con COVID-19, incluidos aquellos sin factores de riesgo para la progresión de la enfermedad, los que están completamente vacunados y los infectados con la variante delta u otras variantes recientes".