El bloqueo intercostal con bupivacaína liposomal

Las vías de recuperación mejorada después de la cirugía (RMDC), se han convertido en un lugar común en la atención quirúrgica debido a la reducción de la morbilidad postoperatoria, las mejoras en el control del dolor, al tiempo que se minimiza la utilización de opioides y se promueve la movilización temprana, y el retorno de la función intestinal, asociado a una duración de la estadía hospitalaria (DEH) más corta ^[1,2]. Consecuentemente, muchos departamentos, instituciones, y organismos nacionales, involucrados en la atención quirúrgica, han respaldado dichos protocolos para mejorar los resultados de los pacientes ^[3-9].

Sin embargo, algunos aspectos de los protocolos de la RMDC han sido más ampliamente adoptados que otros, debido a su factibilidad, costo, o diferencias en las preferencias de las prácticas, o a factores relacionados con el paciente.

En relación con el manejo analgésico de los pacientes sometidos a cirugía torácica, varias innovaciones han sido aplicadas durante las últimas décadas para asegurar un control adecuado del dolor agudo postoperatorio, incluyendo la analgesia controlada por el paciente, analgesia torácica epidural, catéteres de infusión tunelizados subcutáneos o subpleurales, y bloqueos nerviosos regionales.

Aunque todos esos métodos han caído en desuso en el centro en donde se desempeñan los autores de este trabajo, reemplazados por bloqueos de anestesia regional, continúan usándose en diversos grados dentro de muchas instituciones que realizan operaciones de cáncer de pulmón ^[10-12].

Más recientemente, los autores evaluaron la habilidad de la bupivacaína liposomal (LipoB) (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, NJ), para brindar un bloqueo anestésico regional de larga duración para los procedimientos torácicos, como un componente de su vía para la RMDC.

Con esa intención, la LipoB es infiltrada en los espacios intercostales posteriores, así como en los bordes de la herida, para brindar un bloqueo regional suficiente, con una duración de 72 a 96 horas, y puede ser adaptada para los procedimientos tanto abiertos como mínimamente invasivos ^[13,14].

Debido al éxito de esa intervención anestésica, se observaron cambios significativos en la práctica dentro del departamento en términos del control analgésico, y el uso de la LipoB es el estándar en la actualidad, como una pieza central de la atención perioperatoria.

Debido a que la LipoB se ha convertido en una parte tan integral del régimen analgésico perioperatorio, el objetivo de los autores fue evaluar los resultados pulmonares postoperatorios de los pacientes que reciben LipoB. Hipotetizaron que el uso de  LipoB podría asociarse con una reducción en la morbilidad postoperatoria (MPO).

> Población de pacientes

Se consultó retrospectivamente una base de datos del departamento de cirugía torácica mantenida prospectivamente, para identificar a los pacientes sometidos a resección pulmonar por cáncer de pulmón no a células pequeñas (CPNCP), en el University of Texas MD Anderson Cancer Center, desde el 1 de enero de 2006, hasta el 31 de diciembre de 2017.

Los pacientes que tenían una enfermedad en estadio IV en el examen anatomopatológico, fueron excluidos, para eliminar a los pocos pacientes que fueron llevados a quirófano por un CPNCP percibido como resecable, pero que pudieron tener una operación abortada debido a los hallazgos de una enfermedad avanzada.

Todos los fumadores actuales y los que habían dejado de fumar recientemente, fueron derivados al Tobacco Treatment Program institucional. Este estudio fue llevado a cabo con la aprobación del MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board, con dispensa para el consentimiento informado (Protocolo PA15-0180).

> Morbilidad pulmonar postoperatoria

Para determinar mejor la relación entre el uso de LipoB y las complicaciones, las MPO consideradas como las más específicas para un control adecuado del dolor, fueron identificadas. Se definió un resultado compuesto para la MPO, como la ocurrencia de neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, paro respiratorio, reintubación, atelectasia con requerimiento de broncoscopía, o egreso con necesidad de oxígeno, y la evaluación abarcó a toda la cohorte.

Múltiples factores demográficos, clinicopatológicos, y relacionados con el tratamiento, fueron identificados como características potenciales para ser evaluadas por su asociación con la MPO. Los pacientes sometidos a toracotomía abierta, así como los procedimientos quirúrgicos toracoscópicos video y robóticamente asistidos, fueron incluidos. Debido al período del estudio, se utilizó el criterio de estadificación clínica de la sexta edición del American Joint Committee on Cancer.

> Administración de la bupivacaína liposomal

Los autores han publicado previamente su experiencia con sus protocolos de RMDC, que incluyen un régimen robusto multimodal, con ahorro de opioides, para el dolor, limitación del ayuno preoperatorio, y minimización de la estadía en la unidad de cuidados intensivos y de las vías y tubos asociados ^[6]. La transición en la que las prácticas cambiaron de la atención habitual (incluido el uso de catéteres tunelizados para el dolor, bombas analgésicas controladas por el paciente, y epidurales torácicas) a las vías de RMDC totalmente adoptadas, se produjo en etapas durante un período de tiempo, y se ha adaptado más sutilmente.

Desde su implementación, todos los pacientes son manejados con vías de RMDC; los pacientes son retirados del protocolo sólo en el caso de complicaciones, y las vías pueden modificarse adicionalmente para adaptarse a la alergia o la disfunción orgánica basal.

No obstante, debido a la eficacia anecdóticamente observada de esta medicación, los cambios significativos en la práctica han ocurrido con el paso del tiempo, siendo la LipoB adoptada consistentemente por todos los  cirujanos del departamento. 

Aunque han ocurrido muchos otros cambios contemporáneos con la integración de la RMDC, esas intervenciones han tenido una penetración incompleta entre los cirujanos del departamento. Secundariamente, a diferencia de otros aspectos de las vías de RMDC institucional, tales como el permiso para la ingestión de líquidos claros hasta 2 horas antes de la cirugía, o la deambulación postoperatoria temprana, la administración de LipoB se mide y cuantifica fácilmente.

Por esas razones, los registros institucionales de farmacia fueron consultados en relación con la administración intraoperatoria de bupivacaína liposomal en cada paciente de la cohorte. El uso de LipoB fue evaluado de una manera binaria, de modo que se consideró que los pacientes habían recibido o no esa medicación.

La administración de LipoB varió entre los cirujanos del departamento en términos de técnicas de dilución y momento de la administración, lo que evolucionó durante el período en estudio ^[13,14]. La infiltración de las heridas quirúrgicas, incluyendo los lugares de los tubos torácicos, fue realizada ocasionalmente, pero no fue una práctica estándar entre todos los facultativos. Por lo tanto, se utilizó un abordaje no estandarizado; no obstante, todos los pacientes recibieron 266 mg de LipoB, en total.

> Métodos estadísticos

Las variables categóricas fueron analizadas usando las pruebas de chi cuadrado de Pearson o la exacta de Fisher, según lo apropiado. Las variables continuas fueron analizadas usando las pruebas U de Mann-Whitney y de Kruskal-Wallis. Se empleó el método de Liu para dicotomizar los datos continuos derivados de las pruebas de espirometría, incluyendo el volumen espiratorio forzado en 1 segundo, capacidad vital forzada, y capacidad de difusión de los pulmones para el dióxido de carbono ^[15].

Los modelos binarios de regresión logística uni y multivariado fueron analizados para determinar los factores asociados con la ocurrencia de MPO. Un valor de P menor a 0,10 fue usado para definir la inclusión en el modelo final. El uso de LipoB fue seleccionado a priori para inclusión. Luego, se completó la eliminación gradual hacia atrás mediante la evaluación del criterio de información de Akaike.

El año de la cirugía no fue testeado como una covariable, dado que el uso de LipoB estuvo directamente relacionado con la fecha de la operación y, por lo tanto, se determinó que el año operatorio exhibiera multicolinealidad con el uso de LipoB. Todos los análisis fueron realizados con el programa R, versión 1.2.5042 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) y el programa RStudio, versión 1.1.463 (RStudio, Inc., Boston MA). Una P de dos colas < 0,05 fue considerada estadísticamente significativa.

En total, 2865 pacientes fueron identificados como cumpliendo con los criterios de inclusión. De ellos, 860 (30%) fueron tratados con LipoB, mientras que 2005 (70%) no habían recibido LipoB. Las MPO fueron experimentadas por 455 pacientes (16%). Los pacientes tratados con LipoB fueron marginalmente de edad más avanzada (P = 0,002) y de una clase ASA (American Society of Anesthesiologists) más alta (P = 0,009), en comparación con sus contrapartes.

Adicionalmente, de acuerdo con el período en estudio, aquellos manejados con LipoB como componente de su atención perioperatoria, tuvieron una probabilidad mayor de ser sometidos a procedimientos mínimamente invasivos (P < 0,001), y tuvieron una duración más corta de la operación (P = 0,002). La MPO ocurrió en el 18% (n = 360) de aquellos que no recibieron LipoB, comparado con el 9% (n = 80) de los tratados con el paradigma de LipoB. La MPO fue similar entre los pacientes que fueron sometidos a toracotomía vs resección mínimamente invasiva (n = 284 de 1772 [16%] vs n = 156 de 1078 [14%]; P = 0,289).

La utilización de la LipoB comenzó gradualmente en 2012, y la adopción completa ocurrió durante 5 años. El primer año en el que se observó tratamiento con LipoB fue en 2012, y en ese momento, el 6,7% de los pacientes fue manejado de esa manera. Para 2017, todos los pacientes sometidos a resección pulmonar estaban manejados con LipoB como parte de su atención analgésica.

A continuación, se completaron los análisis de regresión logística univariable para determinar los factores potencialmente asociados con el resultado de MPO, que luego fueron incluidos en el modelo multivariable final. Los análisis univariables revelaron que los fumadores (P < 0,001), así como aquellos con peor estatus de desempeño (P = 0,014), edad aumentada (P < 0,001), y alto índice de masa corporal (IMC) (P < 0,001), tuvieron un riesgo aumentado para la MPO.

La presencia de condiciones de comorbilidad e índices espirométricos pobres, también se asoció con el resultado de MPO. En relación con las características quirúrgicas, la pérdida aumentada de sangre intraoperatoria (P < 0,001), y la duración prolongada de la cirugía (P = 0,002) se asociaron también con la MPO. Adicionalmente, aquellos tratados con LipoB tuvieron menor probabilidad de experimentar MPO (P < 0,001).

Por último, el análisis multivariable reveló que el uso de LipoB se asoció independientemente con la reducción de la MPO (odds ratio 0,64; P = 0,006).

Los factores adicionales asociados con ese resultado fueron los fumadores actuales (P = 0,006), edad aumentada (P = 0,002), IMC (P < 0,001), y la pérdida estimada de sangre (P < 0,001), así como aquellos con disminución del volumen espiratorio forzado previsto en 1 segundo (P < 0,001) y de la capacidad de difusión de los pulmones para el dióxido de carbono (P < 0,001).

Después de la resección quirúrgica, aquellos con analgesia manejada con LipoB tuvieron una probabilidad mayor de tener una DEH más corta (mediana 4; rango intercuartil [RIC]: 3-5 vs no LipoB 5; RIC: 4-7 días; P < 0,001).

Las readmisiones hospitalarias dentro de los 30 días fueron similares entre los grupos (n = 33 [3%] para los pacientes sin LipoB vs n = 25 [3%] para los pacientes con LipoB; P = 0,673). Adicionalmente, dado que las complicaciones de la herida pueden  afectar tanto el dolor como los resultados pulmonares, las tasas de complicaciones de la herida fueron evaluadas entre los grupos, pero no difirieron (n = 78 [4%] para los pacientes sin LipoB vs n = 30 [3%] para los pacientes con LipoB; P = 0,681).

En el presente estudio, los autores apuntaron a evaluar el beneficio de la LipoB para reducir la MPO, comparado con su no utilización. Empleando los datos institucionales de farmacia, fueron capaces de capturar con precisión el uso de LipoB.

Hipotetizaron que la administración de LipoB podía reducir la MPO cuando se la comparaba con su no uso. Concluyeron que la LipoB es importante para reducir la MPO entre los pacientes sometidos a resección pulmonar por CPNCP.

Es importante señalar que este reporte difiere de otro reporte previo, en donde se analizó el uso de LipoB aislado de cualquier discusión sobre los otros componentes de la RMPC, porque observaron cambios significativos en la práctica, en términos de estrategia para el manejo analgésico, con la adopción consistente de LipoB.

De manera importante, otros componentes del protocolo de RMPC han sido utilizados inconsistentemente entre los facultativos del departamento, debido – al menos en parte – a una percepción variable de la eficacia de esos analgésicos, incluyendo gabapentina, tramadol, y en menor grado, ketorolac ^[16].

En la institución de los autores, muchos aspectos de la atención de RMPC perioperatoria han ido evolucionando desde 2004, con una protocolización formal de su vía de RMPC en 2012, con muchos cambios contemporáneos durante ese período prolongado ^[6]. Sin embargo, mientras la RMPC continuó siendo importante, la LipoB ha sido unánimemente adoptada y, por lo tanto, es un componente crítico de la atención perioperatoria; ha sido considerada valiosa por todos los facultativos del departamento y, en consecuencia, es utilizada actualmente sin excepción.

Los hallazgos de este trabajo son relevantes y oportunos, dado que muchos departamentos quirúrgicos, a través de varias especialidades, están cuestionando el valor verdadero de la LipoB como un componente de su armamentario analgésico y vías de RMPC ^[17-19]. De manera similar a los presentes hallazgos, otras especialidades quirúrgicas han reportado resultados mejorados con la LipoB. En el ámbito de la cirugía ortopédica, los costos hospitalarios totales, DEH, y estatus al egreso, fueron evaluados entre 20.000 pacientes sometidos a reemplazo de rodilla, en donde la mitad recibió LipoB ^[20]. L

os autores de ese trabajo identificaron una DEH más breve, disminución de los costos hospitalarios, y disminución del uso de opioides, con tasas mejoradas de egreso al hogar, entre aquellos manejados con LipoB. Resultados similares fueron reportados en un estudio de pacientes sometidos a procedimientos de cirugía plástica reconstructiva ^[21]. Aunque los autores del presente trabajo no han cuantificado la utilización de opioides en su población, datos recientemente publicados por su grupo señalaron un descenso significativo de la utilización de opioides entre aquellos sometidos a resección pulmonar, en una era con protocolos activos de RMPC ^[22].

Sin embargo, otros han informado resultados contemporáneos en términos de efectividad o costo, lo que ha llevado a vacilar en adoptar tales procedimientos. En pacientes sometidos a artroscopia de cadera, no se detectaron diferencias entre aquellos que recibieron bloqueo con bupivacaína simple vs LipoB, con hallazgos similares en una cohorte pequeña de pacientes sometidos a fusión espinal ^[23,24].

Otros estudios han reportado puntajes equivalentes de dolor y utilización de opioides con inyecciones de LipoB, en comparación con el uso de catéteres tunelizados para el dolor, en cirugías de codo y hombro, pero con un costo significativamente más bajo ^[25,26].

Puede ser que la población de pacientes con cirugía torácica sea tal vez la que más se beneficie con una analgesia adecuada. Un pobre control del dolor después de una cirugía torácica se asocia con riesgos significativos de hipoventilación, retención de esputo, infección pulmonar, e insuficiencia respiratoria ^[27].

No obstante, hasta la fecha, todavía no se han realizado ensayos clínicos randomizados evaluando la LipoB en comparación con regímenes analgésicos alternativos. Existe una cantidad limitada de análisis retrospectivos entre cohortes de cirugía torácica que examinaron la utilidad de la LipoB como un pilar de los protocolos eficientes de RMPC.

En una revisión retrospectiva de pacientes sometidos tanto a cirugía torácica videoasistida como a toracotomía, aquellos que recibieron LipoB tuvieron puntajes más bajos de dolor y MPO, comparados con aquellos a los que se les había efectuado un bloqueo paravertebral con bupivacaína ^[14,28]. Similarmente, Khalil y col. [29], demostraron una reducción en la MPO entre los pacientes que recibieron LipoB para toracotomías abiertas, en comparación con aquellos que fueron manejados con anestesia epidural.

Esos autores señalaron también una disminución en la DEH entre los que recibieron LipoB; a diferencia de la presente investigación, que se expandió en un rango significativo de tiempo, el reporte de Khalil y col., incluyó una ventana muy estrecha, lo que es más sugestivo de una relación directamente causal entre la analgesia con LipoB y la estadía hospitalaria, dado que los autores del presente trabajo estuvieron limitados por distintas variables de confusión y cambios en la práctica ocurridos durante su prolongado tiempo de estudio.

En una nota relacionada, también puede ser pertinente considerar que entre la cohorte de este trabajo, los pacientes tratados con LipoB tuvieron una probabilidad mayor de ser sometidos a resecciones mínimamente invasivas, y adicionalmente tuvieron un descenso en la pérdida operatoria de sangre y en la duración de la cirugía, lo que puede impactar sobre las tasas de MPO, aunque se podría cuestionar si eso representa diferencias clínicamente significativas.

De manera importante, de forma similar a este reporte, Khalil y col., incluyeron una extensión limitada de eventos en su definición de complicaciones pulmonares, todas las cuales estuvieron relacionadas específicamente con los eventos referidos a un inadecuado control del dolor. Otros reportes han compartido hallazgos similarmente promisorios ^[30-32]. También es valioso señalar que, en las investigaciones previas y en la actual de los autores, aún los pacientes sometidos a toracotomía abierta tienen un riesgo similar de MPO cuando se los compara con aquellos sometidos a resecciones mínimamente invasivas, un hallazgo que los autores consideran directamente relacionado con el uso de LipoB ^[6].

Otros reportes se han mostrado promisorios en términos de la posible superioridad de la LipoB sobre otros mecanismos analgésicos. En una cohorte emparejada por propensión de 108 pacientes recibiendo epidural torácica o LipoB, la LipoB se asoció con una disminución en la DEH en una investigación de Rice y col. ^[14]. Aunque esos autores no tuvieron el poder estadístico para determinar diferencias importantes en la MPO, una novedad y distinción importantes en el presente reporte es la definición acotada de MPO, limitada a eventos relacionados con el control del dolor.

Los beneficios de los protocolos de RMPC en la atención de los pacientes quirúrgicos están bien documentados ^[1,2,6,7,22]. Mientras que los componentes beneficiosos de esos programas son miríadas, pocos son tan fácilmente cuantificables y fuertemente debatidos como la LipoB. El presente reporte es significativo en el hecho de que los autores han definido más precisamente el beneficio de la LipoB en la reducción de la MPO, probablemente como resultado de la optimización de la analgesia postoperatoria.

Específicamente, se ha seleccionado una definición limitada para la MPO, especificando aquellos resultados más estrechamente asociados con un control suficiente del dolor. Mientras que el trabajo previo ofreció evidencia de la magnitud del beneficio brindado por la LipoB vía los protocolos de RMPC, en el actual, con los registros institucionales de farmacia adicionales, han delineado mejor una cohorte manejada de manera óptima que recibió LipoB, incluyendo reducciones significativas de la MPO relacionada con el dolor, con esos regímenes ^[6].

Se requieren futuros estudios prospectivos randomizados para evaluar los beneficios y la costo-efectividad de la LipoB como un componente requerido por los ya rigurosos programas de RMPC, particularmente porque gran parte del algoritmo de manejo postoperatorio evoluciona en términos de minimización de la unidad de cuidados intensivos, así como los enfoques ahorradores de opioides y de medicación intravenosa ^[17]. Mientras que el costo promedio de un vial de LipoB es de aproximadamente u$s 300, esa única dosis puede tener implicaciones significativas en la reducción de los cargos asociados con la epidural, DEH, y los costos relacionados con las complicaciones ^[17].

A pesar de la significación de estos hallazgos, los autores reconocen que este estudio tiene limitaciones, incluyendo el hecho de que no pudieron cuantificar aisladamente el beneficio preciso de la LipoB, puesto que todos los pacientes que recibieron esa medicación se manejaron bajo el panorama cambiante de la integración de la RMPC, incluyendo una variedad de agentes analgésicos multimodales adicionales y anestésicos intraoperatorios, cuyo uso también pudo haber variado significativamente durante el período del estudio ^[16,22].

No obstante, a causa de la naturaleza cambiante de la práctica con la LipoB, los autores no creen que eso represente un sustituto de la RMPC, sino que es una entidad distinta. Con ese fin, reconocen que este informe sigue generando hipótesis y, como es la naturaleza de las investigaciones retrospectivas, no pueden demostrar una relación causal directa entre el uso de LipoB y la reducción de la MPO.

Luego, no se puede determinar con la base de datos utilizada, si la administración de LipoB provocó complicaciones específicas de esa intervención o medicación. Además, dado que se da una mayor conciencia sobre las condiciones de dolor preexistentes y el uso crónico de analgésicos ambulatorios, puede ser importante tener en cuenta que la base de datos empleada, no les permitió cuantificar ninguno de esos factores, lo que puede contribuir en gran medida al control del dolor posoperatorio y, a su vez, a la MPO.

Por último, los autores han limitado deliberadamente su objetivo final sólo a las complicaciones pulmonares, lo que puede caracterizar incompletamente los efectos potencialmente beneficiosos relacionados con el uso de LipoB para el manejo del dolor postoperatorio.

En conclusión, los programas de recuperación mejorada eficaces que utilizan LipoB para el bloqueo nervioso intercostal, pueden tener éxito en la reducción de la MPO en pacientes sometidos a resección pulmonar. Los ensayos controlados randomizados con análisis de costo-efectividad secundarios son esenciales para evaluar el beneficio global de la LipoB, particularmente en relación con otras modalidades analgésicas.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi