Síndrome inflamatorio multisistémico vs síndromes febriles comunes

El síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C en inglés) es una nueva enfermedad inflamatoria que surgió en todo el mundo entre abril y mayo de 2020^.1-5 Se caracteriza por fiebre y una amplia gama de signos y síntomas y se presenta con frecuencia con shock, y una morbilidad importante asociada con MIS-C es la lesión cardíaca con disfunción cardíaca y ocasionalmente aneurismas.^6,7

MIS-C se ha relacionado temporalmente con la infección del síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y parece estar relacionado con una respuesta inmunológica desregulada a esta infección que ocurre principalmente en niños.⁸

Han surgido preguntas y desafíos críticos desde los primeros informes descriptivos de MIS-C.

1. Primero, no se sabe si esta es la “punta del iceberg” ⁹ y si los casos ingresados hasta la fecha representan una fracción pequeña, pero grave, de un fenotipo similar que se observó en el ámbito ambulatorio.

2. En segundo lugar, nos enfrentamos a la dificultad de discriminar a los pacientes con MIS-C que requieren derivación para evaluación cardíaca del gran número de niños que acuden a atención médica en atención primaria y otros entornos ambulatorios debido a la fiebre.

Amplificando aún más el desafío, los pacientes con MIS-C se han presentado con y sin shock, y con y sin características que se superponen con la enfermedad de Kawasaki (EK) y el síndrome de shock tóxico. Ni la presencia de las características de shock ni la EK han sido útiles para predecir complicaciones cardíacas, incluidos aneurismas, inflamación cardíaca, y disfunción mecánica.^5,7,9

Además, con la expansión de la tele medicina, el horario limitado y la capacidad de los consultorios de los pediatras, y la renuencia de las familias a buscar visitas en persona en consultorios y departamentos de emergencia (DEs), los pediatras a menudo evalúan a los pacientes de forma remota con atención fracturada de otros servicios de atención de urgencia o telemedicina.

En reconocimiento de estos desafíos, los autores analizaron los registros de pacientes ambulatorios para determinar si las presentaciones clínicas de los pacientes ingresados y tratados por MIS-C eran similares o distinguibles de otros pacientes febriles en el servicio ambulatorio.

Dada la amplia naturaleza de algunas guías de diagnóstico para MIS-C, la intención de los autores fue buscar "banderas rojas" para indicar la necesidad de requerir derivación y evaluación posterior.

Revisaron retrospectivamente las historias clínicas de pacientes con MIS-C que se presentaron en un hospital de atención terciaria durante el pico de casos de MIS-C y todos los encuentros de visitas por enfermedad en pacientes febriles en un subconjunto de clínicas pediátricas de atención primaria afiliadas durante el mismo período. El personal del estudio revisó cada encuentro de pacientes que cumplían los criterios de inclusión relacionados con el episodio febril de interés.

Para construir la cohorte MIS-C, revisaron los registros de pacientes informados por la institución de los autores como posible MIS-C al Departamento de Salud de la ciudad de Nueva York del 16 de abril al 10 de junio de 2020.¹

Los pacientes con MIS-C se definieron entonces como pacientes que fueron tratados con corticosteroides e inmunoglobulina, después de consultar a reumatólogos y médicos de enfermedades infecciosas, que determinaron que los casos eran compatibles con MIS-C.

Identificaron pacientes con EK que fueron evaluados por los mismos servicios de consultoría en la institución, que determinaron ??en base a las guías de la Asociación Estadounidense del Corazón de 2017¹⁰ y por criterio clínico, que tenían síntomas compatibles solo con EK; estos casos fueron excluidos de la mayoría de los análisis.

El análisis se centra en los síntomas informados en la presentación para pacientes con MIS-C, y aunque los registros de pacientes ambulatorios no estaban disponibles para casos de MIS-C, se revisó y utilizó la información pertinente de la documentación del DE.

La cohorte de pacientes ambulatorios febriles se construyó utilizando una lista completa de todas las visitas de pacientes ambulatorios agudos a las clínicas de atención primaria afiliadas al hospital participante durante el mismo período de tiempo. Los pacientes fueron incluidos si eran traídos para evaluación de una enfermedad febril.

Debido a que no hubo lactantes con MIS-C, los pacientes menores de 12 meses de edad fueron excluidos. Un subconjunto de pacientes ambulatorios febriles también fue evaluado después de la visita a la clínica en el servicio de urgencias por el mismo cuadro febril. Estos encuentros se incluyeron como parte del grupo ambulatorio febril más grande y como un subconjunto separado ("grupo DE") para algunos análisis.

Tres niños en el grupo de pacientes ambulatorios febriles tuvieron más de 1 episodio febril durante el período de estudio, con períodos documentados de bienestar en el medio; para facilitar la interpretación, solo se incluyó en el análisis principal el episodio febril final.

Todos los encuentros revisados incluyeron datos demográficos, informaron la sintomatología durante el curso de su enfermedad hasta el momento de la presentación, los hallazgos en el examen, los resultados de las pruebas de laboratorio básicas, exposición sospechada o confirmada al SARS-CoV-2, y el diagnóstico final documentado.

Las variables clínicas históricas que no fueron documentadas como presentes por parte de los proveedores se presumieron negativas. A los efectos del análisis, el episodio febril de cada paciente se representó como un encuentro clínico. Para pacientes con múltiples encuentros por la misma enfermedad, cada visita fue revisada y toda la información del último encuentro se incluyó en la sintomatología del paciente.

Los datos objetivos, incluidos los signos vitales y los resultados de las pruebas de laboratorio, fueron capturados como mediciones repetidas si hubo múltiples encuentros / pruebas con pacientes ambulatorios o en urgencias.

La fiebre se definió como una temperatura ≥38 C. La temperatura máxima informada se basó en el informe de los padres. Si la historia clínica de un paciente documentaba fiebre informada pero no documentaba una temperatura medida, o la única temperatura medida era <38 C, el paciente se consideró febril por análisis de datos, pero se registró su registro máximo de fiebre como "subjetivo".

> Análisis estadístico

Las variables clínicas y demográficas se describieron mediante estadísticas resumidas y comparadas mediante análisis univariables entre los pacientes ambulatorios febriles, los pacientes ambulatorios febriles remitidos al DE y pacientes con MIS-C. Para grado de temperatura y comparaciones de duración, se realizó la prueba t de Student con análisis de falso descubrimiento utilizando el procedimiento step-up lineal de 2 etapas de Benjamini, Krieger y Yekutieli, con Q = 1%. Cada fila se analizó individualmente.

Para comparaciones de temperatura para duración y grado, se ajustaron curvas polinomiales de segundo orden a los puntos de datos de todos los pacientes ambulatorios y pacientes remitidos al DE, y de todos los pacientes con MIS-C se trazaron las bandas de IC del 95%. Para las características del paciente asociadas con MIS-C, se testearon niveles de significancia  ≤ 0,1 en regresión logística mediante un procedimiento progresivo.

Las características de los pacientes con niveles de significancia <0,05 en los análisis multivariables se mantuvieron en los modelos finales. Los modelos se probaron en busca de confundidores y modificación de efectos. En los análisis de sensibilidad, repitieron los análisis, incluyendo los 3 pacientes con más de 1 episodio febril, y agruparon los DSs para pacientes reincidentes.

Para variables colineales, se utilizó R² ajustado para determinar la inclusión de variables. Para los ORs, se realizó un modelo de regresión logística no parsimonioso sin pasos utilizando todas las variables. El análisis estadístico se realizó utilizando STATA, versión 16 (StataCorp LLC) y cifras / estadísticas adicionales utilizando PRISM 8.3 (GraphPad Software).

Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia. Se proporcionó una renuncia del consentimiento informado.

Identificaron 59 pacientes que cumplían con los criterios notificables del Departamento de Salud de la Ciudad de Nueva York para un posible MIS-C¹¹ que fueron admitidos en la institución de los autores durante el tiempo del marco de estudio.

De estos, 44 pacientes fueron diagnosticados y tratados para MIS-C; 7 cumplieron los criterios para EK solamente y fueron excluidos. En total, se identificaron 181 pacientes de control con 184 episodios febriles separados. De los pacientes atendidos inicialmente en clínica ambulatoria, 23 pacientes también tuvieron visitas al DE.

Los pacientes con MIS-C generalmente eran mayores que los pacientes con otras enfermedades febriles y EK, con una mediana de edad de 8,2 años (IQR 5,3-13 años) vs 3,5 años (IQR 1,4-6,9 años) vs 2,4 años (1,3-3,9 años, p <0,001), en consonancia con informes previos.^1-5,7,11

No hubo diferencias significativas entre MIS-C y grupos ambulatorios febriles en cuanto a sexo, raza, o etnia. Más del 50% de los pacientes en ambos grupos fueron identificados como hispanos, en consonancia con la población que se atiende en la institución.

> Complejo clínico y de síntomas de pacientes con MIS-C frente a controles febriles

Los pacientes ingresados y tratados por MIS-C tuvieron niveles mayores de la asociación SARS-CoV-2 (contacto informado y laboratorio confirmado), temperaturas máximas reportadas significativamente mayores (40⁰ C vs 38,9⁰ C, P <0,001) y una mayor duración total de la fiebre informada en el momento de la consulta médica (5 días frente a 2 días, P <0,001) que otros pacientes ambulatorios febriles. Además, 42 pacientes ambulatorios febriles controles, y uno que fue remitido al DE, tenían fiebre que se había resuelto antes de recibir atención médica.

Ninguno de los pacientes en el grupo MIS-C tuvo fiebre que se resolvió antes del tratamiento, incluido un paciente que solo fue reconocido como MIS-C 15 días después de su hospitalización y tuvo fiebre persistente durante todo este período.

Los pacientes que requirieron internación y tratamiento para MIS-C tuvieron una temperatura mayor en todos los puntos de tiempo en comparación con pacientes ambulatorios febriles. Cuándo se realiza emparejamiento por edad y lugar de presentación (DE y pacientes con MIS-C solamente), el hallazgo de que los pacientes con MIS-C tuvieron temperaturas significativamente mayores en comparación con otros niños febriles persistió.

Se realizó una correlación sintomatológica de todas las variables y una regresión multivariable para ver correlaciones y síntomas significativos. La resolución tanto de la fiebre como de la presencia de congestión respiratoria demostró la tendencia de una modesta correlación negativa con la ausencia de MIS-C que requiere tratamiento debido a evidencia de posible lesión cardíaca. La presencia de dolor abdominal, vómitos, irritación de las mucosas, dolor de cuello o rigidez, y erupción se asociaron con un correlación significativa (P <0,05) con MIS-C que requiere tratamiento.

> Comparaciones de las características de laboratorio y ecocardiográficas

De 181 pacientes ambulatorios febriles, la mayoría fueron vistos como consultas de telesalud, que no incluyeron pruebas de laboratorio; solo los pacientes derivados al DE y, en casos raros, pacientes atendidos en persona en una clínica para pacientes ambulatorios se realizaron análisis de sangre u orina. Por lo tanto, solo compararon los resultados de las pruebas de laboratorio para el grupo de DE para MIS-C.

En el momento de presentación, la cohorte MIS-C en comparación con los pacientes febriles en el DE demostraron una linfopenia profunda (recuentos absolutos de linfocitos de 900 células / ml, 490-1700 vs 2860, 1900-5400, respectivamente; P <0,001) y mayor porcentaje de neutrófilos (80,5%, 71,6-85,7 vs 40,1%, 19 - 60, respectivamente; P <0,001).

Los pacientes con MIS-C que requieren admisión y el tratamiento también tendieron a tener un menor recuento de plaquetas (179 000 / ml, 130 000 - 243 000 frente a 224 000 / ml, 195 000-308 000; P <0,05) que otros pacientes febriles.

Finalmente, los pacientes con MIS-C demostraron concentraciones séricas notablemente más elevadas de proteína C reactiva (164 mg / L, 52-250) y niveles de péptido natriurético cerebral N-terminal (ntBNP)  (6700 pg / mL, 2509- 25 550). Estos fueron estadísticamente mayores que los observados en pacientes ambulatorios febriles (4 mg / L, IQR <1-14,8 y 98, IQR 65-194; P <0,001 para ambos); sin embargo, estas pruebas se realizaron solo en 14 y 9 pacientes ambulatorios, respectivamente.

Los pacientes con EK tenían mayor valor absoluto de recuentos de linfocitos y ntBNPs más bajos que los pacientes con MIS-C pero compuesto por un número muy pequeño de pacientes.

La mayoría de los pacientes tratados por MIS-C mostraron alguna evidencia de disfunción de órganos diana en forma de shock y / o evidencia ecocardiográfica de compromiso cardíaco o disfunción.

Los autores encontraron una clara diferencia en la presentación de la sintomatología y hallazgos de pruebas de laboratorio básicas en pacientes diagnosticados y tratados por MIS-C en comparación con pacientes ambulatorios febriles que recibieron otros diagnósticos.

Aún no conocen las consecuencias de un diagnóstico perdido de MIS-C, pero en varias series de pacientes (con el número total de pacientes descritos hasta la fecha <1000), la incidencia de daño cardíaco en forma de aneurisma es pequeña pero está presente (aproximadamente 8% - 10%), y pocos pacientes han fallecido.^2,3,5,7,11

Al mismo tiempo, existe el riesgo de sobrediagnosticar y sobretratar a los presuntos pacientes con MIS-C. Comunicaciones no publicadas sugieren que los pacientes con otras afecciones graves, incluidas las neoplasias, han sido tratados con corticosteroides e inmunoglobulina intravenosa para el presunto MIS-C antes de un diagnóstico correcto.

Aunque los pacientes que se presentan en estado de shock son claramente distintos de los que presentan fiebre de bajo grado, se tuvo que descartar MIS-C en la mayoría de los niños que acuden a la atención debido a fiebre.

La cuestión de cuándo derivar a los pacientes para realizar laboratorio y evaluación cardíaca se presentó en los proveedores ambulatorios. El estudio demuestra algunas "señales de alerta" útiles. Por ejemplo, un paciente mayor con fiebre alta y prolongada, erupción cutánea, dolor abdominal intenso y dolor o rigidez de nuca, con antecedentes de sospecha de exposición al SARS-CoV-2, debe ser derivado. Un paciente más joven con fiebre baja y congestión respiratoria alta debe tener un seguimiento, pero no más evaluación.

La dificultad para identificar claramente MIS-C en un entorno clínico se extiende a la dificultad para estudiar y comprender la enfermedad en un entorno de investigación. Este problema fue planteado por Rowley, quien señaló que la "definición de caso muy amplia para MIS-C es preocupante porque la inclusión de niños que tienen otras afecciones sesgará los resultados y oscurecerá las conclusiones precisas". ¹²

Por lo tanto, definieron la cohorte MIS-C para el estudio como pacientes que recibieron tratamiento no solo después de reunir los criterios sugeridos para MIS-C, sino también tener evidencia de posible compromiso cardíaco por disfunción cardíaca en el ecocardiograma, anomalías coronarias o ntBNP sostenida, progresiva o marcadamente elevado.

Se ha informado que el ntBNP elevado está asociado con disfunción cardíaca o shock cardiogénico en el contexto de MIS-C.^13,14 Sin embargo, debe tenerse en cuenta en esta cohorte que los 44 pacientes de la cohorte MIS-C que fueron tratados tenían ntBNP anormal y sólo el 56% tenía función anormal en el ecocardiograma y el 5% tenía anormalidades coronarias. Esto enfatiza la naturaleza inespecífica de ntBNP como marcador de disfunción cardíaca, pero sugiere que puede tener un papel en impulsar una evaluación cardíaca para sospechar MIS-C.

El estudio de los autores tiene limitaciones importantes. Quizás es importante destacar que los casos de MIS-C se observaron inicialmente en el DE, mientras que la mayoría de los controles fueron atendidos en consultas de telesalud para pacientes ambulatorios.

Aunque esto presenta algunos desafíos para la interpretación, 2 puntos son de especial importancia:

1. Primero, los registros de ambos grupos eran del encuentro inicial con el sistema de salud y, por lo tanto, tenían un historial completo que potencialmente proporcionaba efectivamente la misma información para ambos grupos.

2. En segundo lugar, a la luz de las limitaciones introducidas por la pandemia, las visitas de telesalud para pacientes ambulatorios reemplazaron las visitas de atención de urgencia en persona. Los pacientes con MIS-C y los pacientes ambulatorios febriles tenían distribuciones similares de sexo, raza y etnia, fueron extraídos del área de referencia del hospital, y durante el mismo período de tiempo.

3. En tercer lugar, los datos de laboratorio en los pacientes febriles ambulatorios son limitados.

4. En cuarto lugar, los datos sobre la historia de la enfermedad actual y las exposiciones se limitan a una revisión retrospectiva.

Estos datos probablemente fueron más sólidos en aquellos hospitalizados por MIS-C. Quinto, no hubo un seguimiento formal de los niños febriles. Sin embargo, ninguno de los pacientes de control fue admitido posteriormente en el sistema con diagnóstico de MIS-C.

La sintomatología en un momento dado puede no estar reportada en estudios retrospectivos. Sin embargo, el dolor abdominal asociado con MIS-C es típicamente grave y sugestivo de irritación peritoneal, con defensa casi siempre presente.

La erupción en estos pacientes, por otro lado, es generalmente polimorfa, a veces evanescente, a menudo difusa con predominio del tronco, con lesiones maculares eritematosas y blanqueantes. De manera similar, algunas características de laboratorio observadas en la presentación inicial de MIS-C no son estáticas. Aunque los recuentos de plaquetas se reducen durante la presentación inicial, tienden a aumentar drásticamente (2 o 3 veces por encima del rango normal) en pacientes en puntos de tiempo posteriores.

Aunque la EK y MIS-C pueden tener características superpuestas, ^9,15,16 para el estudio, excluyeron a los pacientes con EK reconocibles y sin características extendidas como se ve en MIS-C a partir de comparaciones formales. Se incluyeron hallazgos en los pacientes con EK para ofrecer a los lectores una visión completa de los datos.

Los datos de los autores sugieren que los niños que requerirán intervención para MIS-C son clínicamente distinguibles de otros niños febriles y que se pueden buscar señales de alerta e identificar a los pacientes que requerirán una evaluación adicional. Se necesitan más estudios a largo plazo de niños expuestos al SARS-COV-2 para aclarar si existe un espectro de fenotipos MIS-C que también podrían estar asociados con una lesión cardíaca o secuelas cardíacas a largo plazo.  

El presente estudio intenta determinar los factores que distinguen a los pacientes pediátricos febriles que requerirán intervenciones por MIS-C.

Los autores señalan que los pacientes con diagnóstico final de MIS-C se habían presentado con mayores temperaturas medias, mayor frecuencia de dolor abdominal y dolor de nuca, conjuntivitis, irritación de la mucosa oral, exantema en extremidades y rash generalizado.

Además presentaban menor recuento total de linfocitos y de plaquetas, y mayores concentraciones de proteína C reactiva. Es importante destacar que serán necesarios más estudios en diferentes escenarios para poder generalizar estos hallazgos. 

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa