Las neoplasias neuroendócrinas del apéndice tienen una incidencia anual aproximada de 0,15 a 0,6 / 100.000, con una leve preponderancia femenina en las series occidentales. En años recientes, la incidencia reportada ha aumentado y la tasa general de incidencia es similar entre las diferentes etnicidades, aunque algunas diferencias han sido reportadas [1].

Las neoplasias neuroendócrinas apendiculares son principalmente diagnosticadas incidentalmente durante una apendicectomía, con una tasa de aproximadamente 3 a 5 / 1000 apendicectomías.

Las neoplasias neuroendócrinas, que comprenden los tumores neuroendócrinos (TNE), carcinomas neuroendócrinos (CNE), carcinomas adenoneuroendócrinos mixtos (CANEM), y carcinomas de células caliciformes, son el grupo más grande de neoplasias apendiculares, con aproximadamente el 30% al 80% de todas las neoplasias de ese sitio, seguidas por los adenocarcinomas (36%), sarcomas y tumores estromales gastrointestinales (< 1%), y linfomas (1,7%) [1,2].

De acuerdo con las guías actualizadas más recientemente [3,4], dos procedimientos quirúrgicos deberían ser aplicados para tratar los TNE apendiculares: apendicectomía simple y hemicolectomía derecha.

Las guías de la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) recomendaron adaptar la estrategia quirúrgica a la situación individual.

En particular, la apendicectomía simple es considerada curativa para los tumores < 1 cm de diámetro, mientras que la hemicolectomía derecha es aconsejada para TNE > 2 cm (estadio T3 de acuerdo con la clasificación de la ENETS, T2 de acuerdo con la clasificación de la UICC/AJCC), a causa de un mayor riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos, recidiva del tumor a largo plazo, y/o metástasis a distancia.

En el caso de TNE T2 (ENETS) o T1b (UICC/AJCC) (tumores con un tamaño entre 1 y 2 cm), las metástasis ganglionares linfáticas o a distancia parecen improbables pero posibles, particularmente considerando que pacientes relativamente jóvenes, con una larga expectativa de vida, representan la mayoría de los casos.

Por lo tanto, el tratamiento curativo definitivo parece ser mucho más probablemente la hemicolectomía derecha, pero este procedimiento puede verse afectado por un mayor riesgo perioperatorio cuando se compara con la apendicectomía simple.

En consecuencia, la localización del tumor en la base del apéndice (particularmente con resección R1) o una invasión del mesoapéndice > 3 mm, son a menudo tomadas en consideración como un criterio adicional. En cualquiera de esos casos, la hemicolectomía derecha es recomendada por las guías más recientemente actualizadas, pero están faltando datos prospectivos a largo plazo.

Criterios adicionales, tales como un índice Ki67 ≥ 3% (TNE-G2) o la angioinvasión, han sido sugeridos como una ayuda para la toma de decisión, pero se ha publicado aún menos evidencia para esos criterios [3]. Sin embargo, las guías de la ENETS están basadas sobre series pequeñas de casos y escasa evidencia.

Considerando que muchas cuestiones están aún bajo debate para el manejo de estos tumores, y la necesidad de una mejor estratificación pronóstica para mejorar la práctica clínica, el objetivo de este estudio fue evaluar las características clínicas, anatomopatológicas e inmunohistoquímicas del compromiso ganglionar, en una cohorte multicéntrica grande de pacientes con diagnóstico de TNE del apéndice después de una apendicectomía, para identificar a aquellos que deberían ser derivados para una hemicolectomía derecha.

> Diseño del estudio

Se realizó un análisis retrospectivo de una base de datos multicéntrica con recolección prospectiva de los datos. Todos los pacientes consecutivos que fueron sometidos a resección quirúrgica de un TNE apendicular en 11 centros terciarios en Italia, desde enero de 1990 hasta diciembre de 2015, fueron incluidos y seguidos hasta enero de 2017.

Los datos demográficos, clínicos, quirúrgicos y anatomopatológicos fueron recolectados y analizados para identificar los factores predictivos para el compromiso ganglionar en esos pacientes.

Todos los pacientes o sus representantes legales brindaron un consentimiento informado por escrito al momento de la cirugía, para una revisión anónima de sus datos con propósito de investigación. Este estudio retrospectivo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional local (Comitato Etico Indipendente, S. Orsola-Malpighi Hospital, Boloña) y fue conducido de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (revisión de Edimburgo del año 2000).

El objetivo final primario de este estudio fue la identificación de los factores pronósticos relacionados con la presencia de compromiso ganglionar en pacientes con TNE apendicular.

> Población del estudio

Todos los pacientes consecutivos (tanto femeninos como masculinos, sin restricción de edad) que fueron sometidos a resección de un TNE apendicular, en 11 centros terciarios en Italia durante el período del estudio, fueron incluidos.

Los pacientes con TNE G3 (de acuerdo con la clasificación de la OMS 2010), o con carcinomas endócrinos pobremente diferenciados (CEPD) (de acuerdo con la OMS 2010), CANEM, neoplasias de células caliciformes, o no evidencia de TNE en la revisión anatomopatológica, fueron excluidos del análisis. Los casos con reportes anatomopatológicos incompletos fueron censurados.

> Recolección de datos

Todos los datos fueron recolectados prospectivamente en el centro en donde el paciente había sido enrolado. Se creó una sola hoja de datos computarizada, y los datos demográficos, clínicos, quirúrgicos y anatomopatológicos fueron retrospectivamente analizados.

Para cada paciente, se recolectaron los siguientes datos: edad, sexo, fecha del diagnóstico, edad al momento del diagnóstico, indicación quirúrgica, indicación para la hemicolectomía derecha subsiguiente, y características anatomopatológicas, tales como tamaño y localización del tumor, invasión linfovascular, e invasión mesoapendicular, Ki-67, clasificación de la OMS 2000 o 2010, y estadificación TNM de acuerdo con la ENETS o la UICC/AJCC.

> Características anatomopatológicas e inmunohistoquímicas

Los especímenes histológicos fueron examinados por un patólogo experimentado en cada centro. Los tumores fueron clasificados de acuerdo con la clasificación de la OMS 2010 [5] y con el sistema de clasificación de la ENETS [6].

El índice de proliferación Ki-67 fue expresado como un porcentaje, basado en el recuento de células Ki-67 positivas en 2000 células tumorales en las zonas de mayor inmunotinción, usando el anticuerpo Ki67 y Ki-67 (MIB1). Los casos equívocos para la infiltración linfovascular fueron revisados por patólogos expertos en TNE usando inmunotinción para marcadores endoteliales específicos, incluyendo CD31 o CD34.

> Análisis estadístico

Las variables categóricas fueron expresadas como números (porcentaje). Las variables continuas fueron reportadas como mediana y rango intercuartil (RIC, percentiles 25º a 75º). Las variables categóricas fueron comparadas usando la prueba chi cuadrado de Pearson o la exacta de Fisher, de acuerdo con lo más apropiado.

Las variables continuas fueron comparadas con la prueba U de Mann-Whitney. La curva de característica operativa del receptor (ROC, por sus siglas en inglés), fue usada para identificar el mejor valor de corte para la predicción del compromiso ganglionar de acuerdo con el tamaño del tumor.

Se realizaron dos análisis diferentes. En el análisis A, los pacientes con compromiso ganglionar en la anatomía patológica después de la hemicolectomía (grupo N+; casos), fueron comparados con pacientes sin compromiso ganglionar en la anatomía patológica después de la hemicolectomía (grupo N-; controles).

Asimismo, los autores hipotetizaron que los pacientes con compromiso ganglionar oculto que no fueron sometidos a una hemicolectomía, podrían recidivar, y arbitrariamente establecieron los 10 años como el tiempo necesario para que eso ocurriera.

Por lo tanto, asumieron que los pacientes sin recidiva al final de los 10 años de seguimiento alejado, podrían no haber tenido enfermedad extra apendicular al momento del diagnóstico, mientras que los pacientes que mostraron recidiva podrían haberla tenido.

Consecuentemente, en el análisis B, se comparó al Grupo 1 (pacientes del grupo N+ y pacientes con enfermedad recidivada; casos) con el Grupo 2 (pacientes del grupo N- y pacientes que no presentaron enfermedad recidivada durante los 10 años de seguimiento alejado; controles).

El análisis de los factores predictivos de enfermedad ganglionar fue llevado a cabo con análisis univariados y multivariados, usando regresión logística. Los factores predictivos fueron expresados como odds ratio (OR) e intervalos de confianza (IC) de 95%. Se utilizó el método progresivo hacia adelante para construir un modelo multivariado después de la inclusión de todas las variables.

La sobrevida global (SG) fue definida como la extensión del tiempo desde la fecha del diagnóstico de TNE hasta la muerte del paciente o el último control en el seguimiento alejado.

La sobrevida específica para la enfermedad (SEE) fue calculada como el número de meses desde el diagnóstico de TNE apendicular hasta la fecha de muerte por TNE o la fecha del último control del seguimiento para los pacientes que aún estaban vivos. Las distribuciones de la SEE y la SG fueron estimadas utilizando el algoritmo de Kaplan-Meier y comparadas con la prueba log rank.

El valor de P < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los análisis estadísticos fueron realizados usando el programa SPSS Statistics, versión 22 (IBM).

Cuatrocientos cincuenta y siete pacientes consecutivos sometidos a una apendicectomía y diagnosticados con TNE apendicular fueron evaluados: de ellos, 9 no cumplieron con los criterios de inclusión a causa de diagnóstico de neoplasia de células caliciformes (4), TNE G3 (2), CANEM (2), y una apendicitis en la revisión anatomopatológica sin evidencia de tumor (1). Trece casos fueron censurados por datos anatomopatológicos faltantes o incompletos.

La población final del estudio fue de 435 pacientes, 142 hombres (32,6%) y 293 mujeres (67,4%), con una mediana para la edad de 29 años (RIC: 21–41 años).

Las indicaciones para la apendicectomía fueron apendicitis aguda (344; 79,1%), otra cirugía abdominal (48; 11,0%), otra neoplasia (10; 2,3%), resección primaria de tumor con enfermedad en estadio IV (2; 0,5%); en 31 casos (7,1%) la indicación no fue reportada.

En 281 casos (64,6%) los tumores estaban localizados en la punta, en 46 (10,6%) en el cuerpo, y en 16 (3,7%) en la base del apéndice, mientras que en los restantes 92 (21,1%), el sitio no fue reportado.

La mediana del tamaño del tumor apendicular fue de 7,0 mm (RIC: 4,0–11,0). La invasión linfovascular estuvo presente en 51 (11,7%), ausente en 286 (65,8%); los datos no estuvieron disponibles en 98 pacientes (22,5%). La invasión mesoapendicular se observó en 171 casos (39,3%): entre esos pacientes, 88 tenían una infiltración < 3 mm, 46 pacientes ≥ 3 mm; los datos sobre la profundidad de la infiltración no fueron reportados en 37 casos.

No se observó infiltración mesoapendicular en 217 pacientes (49,9%); los datos no fueron reportados en 47 casos (10,8%).

De acuerdo con la clasificación de la OMS 2010, 360 pacientes (82,8%) tuvieron un TNE G1, y 35 (8,0%) un TNE G2. La mediana de Ki-67 fue de 1,0% (RIC: 1,0–1,0).

Los reportes anatomopatológicos de acuerdo con la clasificación OMS 2010 no estuvieron disponibles en 40 casos (9,2%): de ellos, 39 casos (9,1%) fueron tumores endócrinos bien diferenciados y 1 (0,1%) fue un carcinoma endócrino bien diferenciado, de acuerdo con la clasificación OMS 2000.

> Análisis A

Entre toda la población del estudio, 69 pacientes (15,9%) fueron sometidos a hemicolectomía. De ellos, 21 pacientes (30,4%) tenían compromiso ganglionar en la anatomía patología (grupo N+), mientras que 48 pacientes (69,6%) no presentaban ningún compromiso ganglionar (grupo N-).

Entre los pacientes con compromiso ganglionar, 8 (38,1%) fueron hombres y 13 mujeres (61,9%); entre los pacientes N-, los hombres fueron 16 (33,3%) y las mujeres 32 (66,7%) (P = 0,702). La mediana de la edad fue de 29 años (RIC: 24–42) en los pacientes con N+, y de 33 años (RIC: 20–46) en los pacientes con N- (P = 0,194).

En los pacientes con N+, la mediana del tamaño del tumor fue de 19,0 mm (RIC: 15,5–23,5), mientras que en los pacientes con N- fue de 13,5 mm (RIC: 8,0–17,0) (P = 0,001). Entre los pacientes N+, el tumor se localizó en la punta en 7 casos (33,3%), en el cuerpo en 3 casos (14,2%), y en la base en 1 caso (4,8%); entre los pacientes con N-, el tumor se ubicó en la punta en 23 casos (47,9%), en el cuerpo en 7 casos (14,6%), y en la base en 1 caso (P = 0,674).

La invasión linfovascular estuvo presente en 12 (57,1%) pacientes N+, y en 14 (29,2%) pacientes N- (P = 0,021). En 16 (76,2%) pacientes N+ y en 28 (58,3%) pacientes N-, se observó la invasión del mesoapéndice (P = 0,409).

Entre 21 pacientes N+, 13 (61,9%) tuvieron un TNE G1 y 8 un TNE G2, de acuerdo con la clasificación OMS 2010; entre los pacientes N-, 34 (70,8%) tuvieron un TNE G1 y 11 (22,9%) un G2 (P = 0,254). La mediana de Ki-67 fue de 2,0% (RIC: 1,0–5,0) en los N+, y de 1,0% (RIC: 1,0–2,0) en los N- (P = 0,030).

En el análisis univariado, la invasión linfovascular (OR 4,11; P = 0,025) y el tamaño > 15,5 mm (OR 8,50; P = 0,001), estuvieron relacionados con el compromiso ganglionar; el sexo masculino, TNE G2, e invasión mesoapendicular, no estuvieron relacionados con compromiso ganglionar en el análisis univariado.

En el análisis multivariado, el tamaño > 15,5 mm (OR 10,33; P = 0,015) fue la única variable independiente relacionada con el compromiso ganglionar después de la hemicolectomía.

> Análisis B

Ochenta y siete paciente completaron un seguimiento de 10 años y ninguno de ellos presentó enfermedad recurrente. Los pacientes con compromiso ganglionar en el examen anatomopatológico después de la hemicolectomía (21) y los pacientes con enfermedad recidivada durante el período de seguimiento (0), fueron agrupados en conjunto y comparados con los pacientes sin evidencia de recidiva después de 10 años de seguimiento alejado (87).

Entre los pacientes del Grupo 1, 8 (38,1%) fueron hombres y 13 (61,9%) mujeres, y entre los del Grupo 2, los pacientes masculinos fueron 47 (34,8%) y los femeninos 88 (65,2%); no se observó diferencia (P = 0,770).

La mediana de la edad fue de 30 años (RIC: 21–36) en los pacientes del Grupo 1, y de 29 años (RIC: 24–42) en los pacientes del Grupo 2 (P = 0,519). En los pacientes del Grupo 1, la mediana del tamaño del tumor fue de 19,0 mm (RIC: 15,5–23,5), mientras que en los pacientes del Grupo 2 fue de 8,0 mm (RIC: 3,0–14,0) (P < 0,001).

Quince pacientes N+ (71,4%) tuvieron un TNE apendicular > 15,5 mm, mientras que 18 en el Grupo 2 (13,3%) presentaron un tumor > 15,5 mm (P = 0,001).

Entre los pacientes del Grupo 1, el tumor se localizó en la punta en 7 casos (33,3%), en el cuerpo en 3 casos (14,3%), y en la base en 1 caso (4,8%); entre los pacientes del Grupo 2, el tumor se ubicó en la punta en 95 casos (70,4%), en el cuerpo en 13 casos (9,6%) y en la base en 3 casos (2,2%) (P = 0,160).

La invasión linfovascular estuvo presente en 12 (57,1%) pacientes del Grupo 1, y en 21 (15,6%) del Grupo 2 (P < 0,001). En 16 pacientes del Grupo 1 (76,2%) y en 65 del Grupo 2 (48,2%), se observó la invasión del mesoapéndice (P = 0,021).

Entre los 21 pacientes del Grupo1, 13 (61,9% tuvieron un TNE G1 y 8 (38,1%) un TNE G2, de acuerdo con la clasificación OMS 2010; entre los del Grupo 2, 108 (80,0%) tuvieron un G1 y 11 (0,9%) un G2 (P < 0,001). La mediana de Ki-67 fue de 1,0% (RIC: 0,5–1,0) en el Grupo 1, y de 2,0% (RIC: 1,0–5,0) en el Grupo 2 (P < 0,001).

En el análisis univariado, el TNE G2 (OR 6,04; P < 0,001), la invasión linfovascular (OR 10,17; P < 0,001), el tamaño > 15,5 mm (OR 18,50; P < 0,001), y la invasión mesoapendicular (OR 3,63; P = 0,028), fueron identificados como factores predictivos para la enfermedad ganglionar; por el contrario, el sexo masculino no estuvo relacionado.

En el análisis multivariado, el TNE G2 (OR 6,98; P = 0,030), la invasión linfovascular (OR 8,63; P = 0,008) y el tamaño > 15,5 mm (OR 35,28; P < 0,001), estuvieron independientemente asociados con la enfermedad ganglionar dentro del período de seguimiento.

> Análisis de sobrevida

Un total de 11 (4,0%) de 273 pacientes falleció durante el seguimiento alejado. Cuatro pacientes de 11 murieron por TNE (1,5%), y 7 pacientes por otra enfermedad no relacionada con el TNE. La SG media fue de 275 meses (95% IC: 263–287).

La SEE fue de 286 meses (95% IC: 279–293). Se observaron diferencias en la SEE cuando se estratificó de acuerdo con: calificación (SEE media del TNE G1 vs TNE G2: 291 vs 64 meses; P < 0,001), invasión linfovascular (SEE media en pacientes con vs sin invasión linfovascular: 291 vs 166 meses; P < 0,001), y tamaño > 15,5 mm (P < 0,001).

Los pacientes con compromiso ganglionar después de la hemicolectomía tuvieron una SEE media de 78 meses (95% IC: 65–92), mientras que los pacientes sin compromiso ganglionar después de la hemicolectomía tuvieran una mediana para la SEE de 141 meses (95% IC: 129–154; P = 0,102).

En este estudio los autores evaluaron retrospectivamente las características clínicas, anatomopatológicas e inmunohistoquímicas relacionadas con el compromiso ganglionar, en una gran cohorte multicéntrica de pacientes diagnosticados con TNE del apéndice, para identificar a aquellos que deberían ser derivados para hemicolectomía.

Se observó que el tamaño tumoral, calificación, e invasión linfovascular, son factores predictivos independientes para el compromiso ganglionar.

Los TNE apendiculares son diagnosticados más frecuentemente de manera incidental después de una apendicectomía para una apendicitis aguda sospechada o manifiesta. El manejo de estas neoplasias relativamente indolentes es controversial.

El tamaño es considerado como el factor pronóstico más relevante en la mayoría de los estudios, guiando – por lo tanto – el abordaje terapéutico. Las guías actuales de la ENETS y de la North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) recomiendan que los TNE apendiculares > 2 cm deberían ser tratados con hemicolectomía derecha, dado que el riesgo de metástasis ganglionares linfáticas aumenta con el tamaño del tumor [3,4].

No obstante, puesto que estos tumores son raros, las recomendaciones para el manejo han sido inferidas de los resultados de estudios pequeños, retrospectivos, de instituciones únicas, y los datos prospectivos a largo plazo no están disponibles en la actualidad.

El manejo clínico de los tumores < 2 cm es aún más controversial. Muchos otros factores diferentes al tamaño, tales como la localización dentro del apéndice, el índice Ki67 o calificación, invasión linfovascular o mesoapendicular, son usualmente tomados en cuenta en la práctica clínica como criterios adicionales para la elección del abordaje terapéutico. Sin embargo, aún menos evidencia está disponible para estos criterios.

Estos resultados confirman la relevancia del tamaño del tumor como un factor pronóstico y como un parámetro esencial para el manejo de los TNE apendiculares. Sin embargo, diferentemente a lo que ha sido reportado en las guías ENETS actuales, considerando el tamaño de 2 cm como un valor de corte para las decisiones clínicas, este análisis mostró un punto de corte dimensional diferente para identificar a los pacientes que deben ser derivados para una hemicolectomía derecha.

Similarmente a lo reportado por Anderson y Wilson [7], un tamaño > 15 mm probó ser un mejor valor para predecir el compromiso ganglionar después de la hemicolectomía, y en pacientes durante un seguimiento alejado de 10 años. Estos datos permitirían una mejor estratificación pronóstica de los pacientes al momento del diagnóstico.

Las guías y varios estudios [3,4,8-10], sugieren el uso de parámetros adicionales para orientar la toma de decisión para el manejo de un TNE de 1-2 cm de tamaño, tales como la calificación de la OMS (G2), invasión linfovascular, e infiltración mesoapendicular > 3 mm.

En esta serie, cuando se evaluó en el grupo de pacientes bajo seguimiento alejado la calificación G2 y la infiltración linfovascular, demostraron estar independientemente relacionadas con la presencia de compromiso ganglionar, tanto en los análisis univariados como multivariados.

Aunque se ha demostrado que la calificación es un factor pronóstico que funciona bien en los TNE GEP, están faltando estudios que indiquen su significación real en ese escenario. En un análisis retrospectivo de 138 casos, Volante y col. [11], reportaron que el resultado de los pacientes afectados por un TNE apendicular no fue influenciado por los índices mitótico y proliferativo. No obstante, las guías actuales sugieren el uso de la calificación de la OMS como un parámetro adicional a tener en cuenta para el manejo de los TNE apendiculares < 2 cm.

La infiltración linfovascular (encontrada en el 11,7% de esta serie) ha sido considerada un factor indicativo de la agresividad desde el estudio de Capella y col. [12] en 1995. De acuerdo con Rossi y col. [13], la angioinvasión hallada en la anatomía patológica del espécimen de TNE apendicular, frecuentemente es el resultado de artefactos durante la preparación de las muestras.

En el presente estudio sólo los patólogos expertos en TNE estuvieron involucrados y también se les pidió que revisaran los casos no claros, para evitar ese posible sesgo.

De acuerdo con las guías más recientemente actualizadas, la infiltración del mesoapéndice > 3 mm representa una indicación para la hemicolectomía derecha [3,4].

La invasión tumoral del mesoapéndice es observada en hasta el 20% de los adultos y el 40% de los niños, pero los estudios reportan que este parámetro a menudo no es informado [14,15]. En la presente serie, este parámetro fue observado en el 39,3% de los pacientes, posiblemente porque patólogos con alta experiencia estuvieron involucrados.

Se ha sugerido que la profundidad de la invasión más allá de los 3 mm refleja la agresividad de la enfermedad. La clasificación TNM de la ENETS usa ese parámetro para distinguir a los tumores T2 de los T3, aún en caso de tumores < 2 cm, significando que aún tumores pequeños con invasión mesoapendicular profunda (esto es, más allá de los 3 mm), conllevan un alto riesgo de metástasis. Un abordaje quirúrgico más agresivo y una estrategia apropiada de seguimiento alejado son sugeridas por las guías, aunque los datos prospectivos de largo plazo no están disponibles en la actualidad [3].

Los datos sobre el rol pronóstico de la invasión mesoapendicular son apoyados por escasa evidencia [11,16,17], mientras que muchos autores no encuentran una relevancia pronóstica para ese factor, similarmente a lo observado en este estudio [13,18,19]. En particular, Rossi y col. [13] reportaron que una simple apendicectomía puede ser considerada como el tratamiento adecuado para los TNE apendiculares pequeños, aun cuando ocurra una invasión serosa o mesoapendicular.

Sin embargo, el análisis de Volante y col. [11] previamente citado, mostró una asociación significativa de la extensión extramural (incluyendo el mesoapéndice) con resultados clínicos adversos en esos pacientes.

En esta serie, la invasión mesoapendicular no resultó estar relacionada con el compromiso ganglionar en la hemicolectomia, ni con el seguimiento alejado, en el análisis multivariado.

No se halló ninguna correlación entre la localización del tumor dentro del apéndice y el compromiso ganglionar. Sin embargo, de acuerdo con las guías y varios estudios, la localización en la base del apéndice es considerada un parámetro adicional a tomar en cuenta para la derivación del paciente para la radicalización con una hemicolectomía derecha [3,4].

Aunque no hay una clara correlación con ese resultado, varios estudios reportan cómo una resección incompleta resultando en recidiva y metástasis puede ocurrir probablemente más frecuentemente con un TNE apendicular localizado cerca o en la base del apéndice [19-21].

Una de las limitaciones de este estudio concierne a su diseño. Para lograr un estudio metodológicamente correcto, todos los pacientes con diagnóstico de TNE apendicular deberían haber sido sometidos a una hemicolectomía derecha, para evaluar homogéneamente el compromiso ganglionar y comenzar un programa de seguimiento. Ese abordaje podría ser considerado no ético y no aplicable.

Los autores hipotetizaron que los pacientes con compromiso ganglionar que no fueron sometidos a una hemicolectomía derecha podrían presentar una enfermedad recidivada dentro de los 10 años de seguimiento alejado. En consecuencia, todos los pacientes que completaron un seguimiento de 10 años y no desarrollaron una enfermedad recidivada han sido considerados libres de compromiso ganglionar al momento de la apendicectomía.

También hipotetizaron que un seguimiento de 10 años era suficiente para observar una potencial recidiva, para ampliar la cohorte de pacientes en los que se evalúa la presencia de compromiso ganglionar, con un método éticamente aceptable, aunque el TNE apendicular tiene una naturaleza muy indolente y un lento crecimiento.

Una de las principales limitaciones de este estudio es, por lo tanto, el haber utilizado –  de manera algo arbitraria – un punto de corte del seguimiento a los 10 años, que podría no ser un intervalo suficientemente largo para detectar la recidiva en una enfermedad con ese comportamiento peculiar.

En relación con el análisis de sobrevida, se observó una diferencia importante en la SEE en los pacientes con compromiso ganglionar, comparados con aquellos sin metástasis en los ganglios linfáticos (74 vs 141 meses). Esos resultados, aunque no estadísticamente significativos, revelaron por primera vez el efecto potencial de las metástasis ganglionares sobre el pronóstico de estos pacientes.

En conclusión, aún con las limitaciones mencionadas, este es el estudio multicéntrico más grande, no basado en registros, sobre TNE apendiculares. De acuerdo con los resultados reportados, el tamaño del tumor primario > 15,5 mm, la evidencia de infiltración linfovascular, y la calificación G2 de la OMS 2010, resultaron estar independientemente relacionados con el compromiso ganglionar en pacientes con TNE apendicular.

Los pacientes que presentan una o más de esas características deberían ser considerados para la radicalización con una hemicolectomía derecha. En esta serie, la invasión mesoapendicular, la localización del tumor dentro del apéndice, o los datos demográficos, no probaron ser factores pronósticos válidos, diferentemente de lo que sugieren las guías.

Para validar estos datos, debería realizarse un estudio prospectivo. No obstante, considerando el pequeño número de casos, debido a la relativamente baja incidencia de esta enfermedad, un estudio de ese tipo podría requerir una amplia participación de muchos centros terciarios para incrementar el tamaño de la muestra, generando en consecuencia elevación de los costos y riesgo de sesgos.

Sin embargo, cada vez se presta más atención a la importancia de que los registros estandaricen y agreguen datos de series de casos e informes de casos en el contexto de enfermedades raras. De hecho, en esas poblaciones, debido al tamaño pequeño de las muestras y las limitaciones logísticas, la realización de estudios más estructurados – tales como los ensayos controlados randomizados – es improbable.

Una recopilación meticulosa estandarizada y un análisis crítico de los datos recopilados por estos registros, podrían representar una forma de guiar la toma de decisiones y mejorar el manejo clínico de estos pacientes [22].

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi