Resumen
Antecedentes

Los patógenos infecciosos comunes se han asociado con trastornos psiquiátricos, auto violencia y conductas de riesgo.

Métodos

Este estudio de casos y controles revisa los datos de registro de 81,912 individuos del Estudio Danés de Donantes de Sangre para identificar a individuos que tienen un diagnóstico psiquiátrico (N = 2,591), han intentado o cometido suicidio (N = 655) o han tenido accidentes de tráfico (N = 2,724).

Para todos los casos, los controles fueron emparejados por edad y sexo, lo que resultó en 11,546 participantes.

Las muestras de plasma se analizaron para detectar anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) contra Toxoplasma gondii y citomegalovirus (CMV).

Resultados

T. gondii se detectó en el 25 · 9% de la población y se asoció con esquizofrenia (odds ratio [OR], 1 · 47; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1 · 03–2 · 09).

Teniendo en cuenta la temporalidad, con la exposición del patógeno al resultado anterior, la asociación fue aún más fuerte (IRR, 2 · 78; IC 95%, 1 · 27–6 · 09).

Se encontró una asociación muy débil entre el accidente de tráfico y la toxoplasmosis (OR, 1 · 11; IC del 95%, 1 · 00–1 · 23, p = 0,054).

El CMV se detectó en el 60,8% de la población estudiada y se asoció con cualquier trastorno psiquiátrico (OR, 1 · 17; IC 95%, 1 · 06–1 · 29), pero también con un grupo más pequeño de neuróticos, estrés trastornos relacionados y somatomorfos (OR, 1 · 27; IC 95%, 1 · 12–1 · 44), y con intento o suicidio (OR, 1 · 31; IC 95%, 1 · 10–1 · 56).

Se tuvieron en cuenta la temporalidad, cualquier trastorno psiquiátrico (IRR, 1 · 37; IC 95%, 1 · 08–1 · 74) y trastornos del estado de ánimo (IRR, 1 · 43; IC 95%, 1 · 01–2 · 04) con exposición al CMV. No se encontró asociación entre el accidente de tráfico y el CMV (OR, 1 · 06; IC 95%, 0 · 97–1· 17).

Conclusiones

Este estudio serológico a gran escala es el primer estudio que examina la temporalidad de la exposición a patógenos y proporciona evidencia de una relación causal entre T. gondii y la esquizofrenia, y entre el CMV y cualquier trastorno psiquiátrico.

Introducción

En los últimos años ha habido un creciente interés en la influencia de los agentes infecciosos en el comportamiento humano y los trastornos mentales.

Patógenos infecciosos comunes como Toxoplasma gondii (T. gondii) y citomegalovirus (CMV) se han asociado con trastornos psiquiátricos, déficits cognitivos, comportamiento suicida y accidentes de tráfico (Dickerson et al., 2018, Dickerson et al., 2017, Dickerson et al., 2014b, Flegr et al., 2002, Flegr y Horácek, 2018, Hamdani et al., 2017, Sutterland et al., 2015).

La naturaleza de estas asociaciones sigue siendo incierta, pero es plausible que reflejen causalidad.

T. gondii es un parásito protozoario que causa la enfermedad toxoplasmosis. Las personas más expuestas experimentan una forma latente (asintomática) de la enfermedad. Sin embargo, la infección prenatal con T. gondii puede causar un aborto, así como un síndrome congénito que incluye convulsiones y discapacidad intelectual grave (Nissen et al., 2017).

Los estudios han demostrado que la infección latente por T. gondii puede inducir cambios de comportamiento tanto en modelos animales como en humanos, posiblemente como parte de una estrategia evolutiva denominada "hipótesis de manipulación de parásitos", pero los resultados han sido inconsistentes (Flegr et al., 2011, Poirotte et al., 2016, Worth et al., 2014).

El CMV es una infección latente del virus del herpes beta de por vida y la mayoría de las personas expuestas sanas experimentan una forma latente de la enfermedad, con pocos o ningún síntoma. La infección congénita por CMV puede causar discapacidad visual, pérdida auditiva o discapacidad cognitiva (Dollard et al., 2007).

Varios estudios han demostrado que la infección por CMV se asocia con un mayor riesgo de trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y los déficits cognitivos (Dickerson et al., 2014b, Hamdani et al., 2017).

Además, el CMV puede exacerbar la patología psiquiátrica existente a través de mecanismos que incluyen la inducción de citoquinas proinflamatorias (p. Ej., Interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-??)) o directamente a través de interacciones con genes de susceptibilidad a enfermedades específicas (Prossin et al., 2015).

Si las infecciones por T. gondii y CMV se asociaron causalmente con un comportamiento inadecuado o trastornos psiquiátricos, podrían tener implicaciones clínicas y de salud pública, ya que podrían ofrecer objetivos tanto para la prevención como para el tratamiento.

Para este fin, es esencial establecer la dirección de la asociación entre los agentes infecciosos y los resultados conductuales y psiquiátricos, es decir, la secuencia de eventos. Por lo tanto, examinamos una gran cohorte de donantes de sangre cuidadosamente evaluados para determinar la exposición a la infección por T. gondii y CMV a lo largo del tiempo y los resultados conductuales y psiquiátricos.

Discusión

Este estudio serológico más grande hasta la fecha proporciona evidencia de que la exposición a T. gondii podría ser un factor causal que contribuya al desarrollo de la esquizofrenia y que la exposición al CMV podría ser un factor causal que contribuya al desarrollo de trastornos psiquiátricos graves.

El genoma del Toxoplasma contiene dos genes que codifican enzimas sintetizadoras de dopamina (tirosina hidroxilasa) (Gaskell et al., 2009, Henriquez et al., 2009). La dopamina se produce y se secreta en grandes cantidades en quistes de Toxoplasma en el tejido cerebral de roedores infectados (Martin et al., 2015, Prandovszky et al., 2011) y muy probablemente también en humanos (Flegr et al., 2003, Henriquez et al. al., 2009, McConkey et al., 2013, Skallová et al., 2005).

Se ha demostrado que la infección por T. gondii latente (pero no aguda) en ratones eleva las concentraciones locales de dopamina en el cerebro, como se observa en individuos con esquizofrenia (Eyles et al., 2012, Henriquez et al., 2009). Este aumento del nivel de dopamina puede ser responsable de los cambios de comportamiento asociados con la toxoplasmosis.

La cognición humana puede verse afectada por la exposición a T. gondii, ya que la toxoplasmosis congénita grave puede provocar retraso mental (Nissen et al., 2017). Incluso entre los niños "no afectados" con toxoplasmosis congénita, los altos títulos de anticuerpos maternos durante el embarazo se asocian con un retraso en el desarrollo mental en su primer año y un mayor riesgo de tener un coeficiente intelectual inferior a 70 a los 7 años (Sever et al., 1988).

La cognición y el comportamiento humanos también pueden verse afectados por la infección postnatal por T. gondii. En los escolares, la seropositividad al toxoplasma se ha asociado con matemáticas más bajas (Ferreira et al., 2013) y habilidades de lectura, pero también con una capacidad de memoria más deficiente (A. Mendy et al., 2015).

Varios estudios también han demostrado un efecto negativo de T. gondii en la cognición en adultos y ancianos (Dickerson et al., 2014a, Gajewski et al., 2014, Hamdani et al., 2017; Angelico Mendy et al., 2015; Nimgaonkar et al., 2016, Wyman et al., 2017).

Las infecciones se han asociado con cambios cognitivos y de comportamiento en los seres humanos. La exposición prenatal a una variedad de infecciones y respuestas inflamatorias puede estar asociada con un mayor riesgo de esquizofrenia en adultos (Khandaker et al., 2013).

Se ha encontrado que las infecciones en la primera infancia tienen efectos negativos en la cognición humana y un mayor riesgo de psicosis no afectiva. La asociación entre la infección y la psicosis no afectiva está mediada y moderada por IQ (Khandaker et al., 2018).

Una relación causal entre la evidencia serológica de exposición a Toxoplasma y trastornos psiquiátricos ha sido bien estudiada en individuos con esquizofrenia (Flegr y Horácek, 2018, Hamdani et al., 2017, Sutterland et al., 2015, Torrey et al., 2012, 2007 ).

Encontramos una asociación estadísticamente significativa entre la evidencia serológica de exposición al Toxoplasma y la esquizofrenia o trastornos relacionados, en comparación con los controles. Se observó una asociación estadísticamente significativa aún más fuerte entre la evidencia serológica de exposición a Toxoplasma y la esquizofrenia después de excluir a los participantes cuyo diagnóstico precedió la recolección de muestras de sangre.

Esto corrobora que el Toxoplasma tiene un efecto positivo en la tasa de esquizofrenia y que la infección por T. gondii podría ser un factor causal de la esquizofrenia.

De manera similar, un metanálisis que incluye todos los estudios disponibles que analizan la asociación entre la infección por T. gondii y la esquizofrenia informó un aumento de la proporción de probabilidades de 2 · 73 (Torrey et al., 2007). Este nivel de asociación supera los factores de riesgo genéticos y la mayoría de los otros factores de riesgo ambientales para la esquizofrenia hasta la fecha (Torrey et al., 2012), lo que respalda la estrecha relación entre la infección por T. gondii y la esquizofrenia.

Se ha encontrado que los individuos con títulos más altos de anticuerpos de clase IgG en T. gondii a menudo muestran síntomas más graves de psicosis y se ha observado una correlación entre la toxoplasmosis y el aumento de la mortalidad en pacientes esquizofrénicos (Dickerson et al., 2007, Torrey et al. , 2007).

Curiosamente, muchos fármacos antipsicóticos usados comúnmente en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos tienen actividad anti-T gondii lo que puede inhibir la replicación e invasión de T. gondii en individuos infectados (Gutiérrez-Fernández et al., 2015).

Se ha demostrado que los pacientes esquizofrénicos tratados con fármacos antipsicóticos tienen niveles más bajos de anticuerpos contra T. gondii en comparación con los pacientes esquizofrénicos no tratados (Leweke et al., 2004). Se podría argumentar que el efecto de los fármacos antipsicóticos en pacientes esquizofrénicos puede deberse en parte a la inhibición de la actividad de T. gondii.

Los cambios de comportamiento asociados con el toxoplasma podrían resultar en una disminución de la concentración y un tiempo de reacción prolongado, lo que podría aumentar el riesgo de accidentes de tráfico.

Encontramos una asociación estadística muy débil entre la infección por T. gondii y el riesgo de accidentes de tráfico. Estudios anteriores han encontrado un riesgo 2 a 4 veces mayor de accidentes de tránsito en individuos con infección por T. gondii en comparación con individuos no infectados (Flegr et al., 2002, Flegr and Dama, 2014, Stepanova et al., 2017).

Interesante, el único estudio de cohorte prospectivo existente sobre accidentes de tráfico y toxoplasmosis encontró una asociación significativa entre los accidentes de tráfico y la toxoplasmosis solo en individuos RhD negativos, y no en individuos RhD positivos o en la población no clasificada (Flegr et al., 2009). La diferencia en el estado de RhD también podría aplicarse a nuestro estudio y puede explicar por qué solo encontramos una asociación muy débil entre la toxoplasmosis y los accidentes de tráfico.

Una revisión sistemática reciente y un metanálisis concluyeron que la exposición a T. gondii aumenta significativamente el riesgo de sufrir accidentes de tránsito (Gohardehi et al., 2018), lo que también respalda nuestros resultados.

Además, se ha encontrado que las personas infectadas por T. gondii también tienen un mayor riesgo de accidentes en el lugar de trabajo (quizás debido a una menor concentración y tiempos de reacción prolongados) (Alvarado-Esquivel et al., 2012) y de comenzar su propio negocio (Johnson et al. al., 2018), pero no a mayor riesgo financiero (Lanchava et al., 2015).

Herpesvirus y citomegalovirus

Además de la infección por T. gondii, el herpesvirus, como el citomegalovirus, también se ha asociado con trastornos psiquiátricos, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, disminución del funcionamiento cognitivo y suicidio en personas con enfermedades mentales graves (Dickerson y otros, 2017, Dickerson y otros, 2014b, Hamdani et al., 2017, Prossin et al., 2015).

Las infecciones como el CMV pueden causar alteraciones en las cascadas inflamatorias inmunes y tener un impacto en la función cerebral a través de la neuroinflamación (Tanaka et al., 2017).

En nuestro estudio, el CMV se asoció estadísticamente de forma significativa con cualquier trastorno psiquiátrico.

Se observó una asociación aún más fuerte cuando se incluyeron solo individuos diagnosticados después de la extracción de sangre. El CMV se asoció más fuertemente con un grupo más seleccionado de trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatomorfos.

Este grupo podría impulsar el efecto observado en cualquier trastorno psiquiátrico, y un análisis post hoc demostró que la infección por CMV no tuvo impacto en el riesgo de psiquiatría, excluyendo F40-F48 (OR = 1 · 06, IC 95% 0 · 94-1 · 21, IRR = 1 · 41, IC 95% 0 · 99-2 · 00).

Los estudios han demostrado que los niveles más altos de CMV-IgG se asocian con un aumento de la ansiedad, la depresión, el agotamiento vital (falta de energía, mayor irritabilidad y sentimientos de desmoralización) y una disminución de la salud mental por SF-12 (Phillips et al., 2008, Rector et al. ., 2014, Trzonkowski et al., 2004).

Los niveles más altos de CMV-IgG reflejan un control inmune más pobre y la reactivación del virus (Glaser y Kiecolt-Glaser, 1994, Kuo et al., 2008, van Zanten et al., 1995), que pueden desencadenarse por estrés psicológico, lo que representa un potencial mecanismo que une el estrés y la inmunidad (Bosch et al., 2013).

Conclusiones

• En conclusión, nuestro estudio encuentra que la infección por T. gondii podría ser un factor causal que contribuya a la esquizofrenia.
   
• Por otra parte, la infección por T. gondii fue limítrofe asociada significativamente con accidentes de tráfico.
   
• La infección por CMV puede ser un factor de riesgo para desarrollar cualquier trastorno psiquiátrico, especialmente trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatoformes, o para experimentar la violencia en sí mismo en forma de intento o suicidio.

Aunque no controlamos los factores socioeconómicos, que pueden tener un efecto en los resultados de salud, pudimos explicar la temporalidad de la exposición a patógenos.

Nuestros hallazgos respaldan la creciente evidencia científica que vincula la infección patógena con trastornos psiquiátricos graves.

Los exámenes rutinarios de detección de T. gondii y CMV en poblaciones con trastornos psiquiátricos pueden identificar nuevos grupos de estratificación, que se pueden usar para dirigir el tratamiento, p. Ej. En combinación con el análisis de los factores de riesgo genético.

Del mismo modo, las infecciones por T. gondii o CMV pueden proporcionar nuevos enfoques terapéuticos, así como biomarcadores potenciales para identificar a las personas con mayor riesgo.

Es necesaria una comprensión detallada del origen, los mecanismos y los resultados de estas infecciones patógenas en relación con los trastornos psiquiátricos, la violencia y la conducta de riesgo para mejorar la detección y el tratamiento.

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