Introducción

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente. Aunque en muchos enfermos es necesario el tratamiento para controlar el ritmo, prevenir las recurrencias y mejorar la calidad de vida, este objetivo no siempre es fácil de lograr.

En la actualidad, la amiodarona representa el principal agente antiarrítmico para el tratamiento de la FA; sin embargo, se lo utiliza poco por su toxicidad. La dronedarona es un fármaco similar a la amiodarona que carece de yodo y que no se acompaña de toxicidad tiroidea o pulmonar. Aunque comparte las características electrofisiológicas de las 4 clases de drogas antiarrítmicas, la dronedarona ejerce fundamentalmente efectos de clase III. Algunos estudios han sugerido que la dronedarona prolonga el tiempo hasta la recurrencia de la FA y reduce el riesgo de muerte cardiovascular y de internación. En cambio, el agente no sería tan eficaz para el mantenimiento del ritmo sinusal a largo plazo.

Sólo unos pocos trabajos han comparado la eficacia de la amiodarona con la de la dronedarona; cada uno de estos fármacos, sin embargo, fue ampliamente evaluado respecto del placebo. En esta revisión sistemática con metanálisis de comparación indirecta, los autores resumen la información al respecto.

Métodos

Se realizó una búsqueda en MEDLINE (1966 a 2009) y en la base de datos del National Institutes of Health’s Clinical Trials para identificar los trabajos controlados y aleatorizados en los cuales los pacientes con FA fueron asignados para recibir amiodarona, dronedarona o placebo. El tratamiento debía haber persistido al menos 6 meses y los estudios debían aportar información sobre los parámetros de análisis: recurrencia de la FA y mortalidad por cualquier causa. Se excluyeron los estudios efectuados en individuos de menos de 18 años, en pacientes sometidos a cardioversión aguda o ablación con catéter y en los enfermos con FA posquirúrgica.

Además de los parámetros de evolución mencionados, se tuvo en cuenta el perfil de toxicidad. Se calcularon los odds ratio (OR) para cada droga respecto del placebo y se estimó la eficacia de ambos agentes según el método de Hasselblad con un modelo de regresión logística de efectos aleatorios.

Resultados

Se identificaron 10 trabajos sobre dronedarona y 88 sobre amiodarona; 5 y 83 de ellos, respectivamente, fueron excluidos del análisis porque no se ajustaban a los criterios de inclusión o de exclusión establecidos.
 
Se evaluaron 4 estudios controlados y aleatorizados de dronedarona que abarcaron 5 967 enfermos asignados al tratamiento prolongado con el fármaco o con placebo. En uno de ellos se aplicó un esquema de ajuste de dosis, mientras que en los restantes se utilizaron 800 mg/día de dronedarona durante 13 meses en promedio.

Los 4 estudios aleatorizados con amiodarona incluyeron 669 enfermos; en todos los casos se utilizó una dosis de 200 mg/día y el seguimiento promedio fue de 16 meses.

En los 4 estudios de dronedarona se excluyeron los pacientes con FA permanente; tampoco se incluyeron enfermos con insuficiencia cardíaca sintomática avanzada, con un intervalo QT corregido de más de 500 ms o con bradicardia (frecuencia cardíaca por debajo de los 50 latidos por minuto). A diferencia de los trabajos con dronedarona, los estudios con amiodarona incluyeron predominantemente pacientes con FA permanente o persistente. Según los criterios Delphi, 7 de los 8 trabajos se consideraron de buena calidad, con un puntaje de 6 o más alto.

La edad promedio de los enfermos evaluados en los 8 estudios fue de 65 años; el 70% fue de sexo masculino. El SAFE-T es el estudio más amplio realizado con amiodarona; se llevó a cabo en la Veterans Administration y casi la totalidad de los participantes fue de sexo masculino. El diámetro promedio de la aurícula izquierda fue de 44 mm; la fracción de eyección promedio del ventrículo izquierdo superó el 50% en todos los estudios. El seguimiento fue de por lo menos 6 meses. En los 3 trabajos con dronedarona, el 52% al 71% de los enfermos recibía beta bloqueantes.

Eficacia de la dronedarona en comparación con el placebo

En términos de prevención de la FA durante 6 meses o más, la dronedarona se asoció con un OR de 0.79, con una diferencia de riesgo de –0.040, lo que equivale a 40 eventos menos por 1 000 enfermos tratados. En relación con la mortalidad, el OR fue de 0.85, con una diferencia de riesgo de –0.003. Se registró una frecuencia significativamente más alta de efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento respecto del placebo, con un OR de 1.166 y una diferencia de 0.045.

Eficacia de la amiodarona en comparación con el placebo

La amiodarona evitó en forma significativa la FA en el transcurso del seguimiento, con un OR de 0.12 y una diferencia de riesgo de –0.401, equivalente a 401 eventos menos por cada 1 000 enfermos tratados. En términos de la mortalidad, el OR fue de 1.88 con una diferencia de riesgo de 0.005. Se constató un aumento significativo –respecto del placebo– en la frecuencia de efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento, con un OR de 11.04 y una diferencia de riesgo de 0.128.

Eficacia comparativa de la dronedarona y la amiodarona

Las estimaciones indirectas del metanálisis indican que la amiodarona reduce significativamente la FA recurrente en comparación con la dronedarona (OR de 0.16), con una diferencia de riesgo de –0.36, equivalente a 360 eventos menos por cada 1 000 enfermos tratados. Estos resultados, añaden los expertos, son coincidentes con los del estudio DIONYSOS (Efficacy & Safety of Dronedarone Versus Amiodarone for the Maintenance of Sinus Rhythm in Patients With Atrial Fibrillation), en el que se informó un OR de 0.44 y una diferencia de riesgo de –0.186.

El modelo logístico normal también reveló una mayor eficacia de la amiodarona respecto de la dronedarona en la prevención de la FA (OR de 0.49; p < 0.001).

En relación con la mortalidad, los resultados tendieron a favorecer a la dronedarona en el metanálisis indirecto (OR de 2.20, diferencia de riesgo de 0.008). Nuevamente, los resultados coinciden con los del DIONYSOS. La misma tendencia se registró en el modelo de regresión logística normal (OR de 1.61; p = 0.066).

Seguridad comparativa de la dronedarona y la amiodarona

En relación con los efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento, las estimaciones indirectas del metanálisis favorecieron a la dronedarona; la amiodarona se asoció con un riesgo más alto de cese de la terapia (OR de 6.65, con una diferencia de riesgo de 0.083). El efecto fue semejante en el DIONYSOS (OR de 2.24, diferencia de riesgo de 0.057). En el modelo de regresión logística normal que evaluó todos los datos se observó la misma relación (OR de 1.81; p < 0.001). En conjunto, la toxicidad sobre la glándula tiroides, las bradiarritmias sintomáticas y la toxicidad hepática que motivaron la interrupción prematura de la terapia ocurrieron con una frecuencia similar con la dronedarona o con el placebo. En cambio, la elevación de la creatinina fue más común en los pacientes tratados con dronedarona (4% en comparación con 1.1% en el grupo placebo). En el estudio DIONYSOS, ningún paciente tratado con amiodarona presentó torsades de pointes; se registró un único caso con esta alteración del ritmo cardíaco entre los pacientes que recibieron dronedarona en el estudio ATHENA (A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation).

Discusión

Los autores señalan que los principales hallazgos de este análisis son tres. En primer lugar, se pudo verificar que la dronedarona es menos eficaz que la amiodarona para prevenir la recurrencia de la FA; en segundo lugar, se estableció que la dronedarona es más segura que la amiodarona, ya que la frecuencia de interrupción por efectos adversos es más baja. Por último, la información disponible todavía no es suficiente para establecer con certeza si el tratamiento con dronedarona se asocia con ventajas sobre la supervivencia en comparación con otros antiarrítmicos, entre ellos la amiodarona.

Los expertos recuerdan que los antiarrítmicos suelen ser poco eficaces; de hecho, aun en las mejores circunstancias de terapia, la mayoría de los enfermos presenta recidiva de la FA en el transcurso del año. Más aún, las terapias se asocian con importante toxicidad que compromete la supervivencia y la calidad de vida. Los trastornos tiroideos y la fibrosis pulmonar son dos efectos adversos graves asociados con el tratamiento con amiodarona; la dronedarona sería más segura en este sentido. Además, en el estudio ATHENA, la administración de dronedarona se asoció con un menor índice de internación por eventos cardiovasculares. No obstante, el estudio no aportó datos firmes en relación con la recidiva de la arritmia.

Asimismo, si bien la dronedarona parece prolongar el tiempo hasta la recurrencia de la FA, el fármaco no sería eficaz para mantener el ritmo sinusal a largo plazo. Los datos sugieren que por cada 1 000 pacientes tratados con dronedarona –en vez de amiodarona– se producirían 228 episodios más de recurrencia de FA al año a cambio de 9.6  muertes menos y de 62 efectos adversos menos que obliguen a interrumpir el tratamiento.

En el Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), la supresión de la arritmia no se reflejó en una mejor supervivencia, especialmente entre los sujetos con una función ventricular desfavorable. Por su parte, el Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate-to-Severe Congestive Heart Failure Evaluating Morbidity Decrease (ANDROMEDA) fue interrumpido en forma prematura por la mayor mortalidad en el grupo de la dronedarona.

Conclusiones

Los datos directos y las estimaciones indirectas del presente metanálisis sugieren que la dronedarona es menos eficaz para mantener el ritmo sinusal, aunque se asociaría con un perfil de toxicidad más favorable; además, reduciría la incidencia de eventos cardiovasculares. Sin embargo, se requieren investigaciones a largo plazo para confirmar estas estimaciones y para establecer el equilibrio óptimo en términos de eficacia y toxicidad, concluyen los expertos.