Introducción

Aunque el tratamiento de la osteoporosis (OP) se asocia con la reducción del riesgo de fractura, la adhesión a éste en general es baja. Según los resultados de un estudio publicado recientemente, sería inferior al 25%. Por este motivo, resulta necesaria la creación de nuevas alternativas terapéuticas que favorezcan un mejor cumplimiento.

La diferenciación de los osteoclastos, su activación y supervivencia están mediadas por el ligando del receptor activador del factor nuclear kappaB (RANKL), una proteína expresada por las células osteoblásticas que se une al receptor activador del factor nuclear kappaB (RANK). El RANKL, por lo tanto, participa del proceso de resorción ósea. La osteoprotegerina es el principal regulador endógeno de la vía RANKL-RANK.

El denosumab, un anticuerpo monoclonal, tiene alta afinidad y especificidad por el RANKL y un efecto similar al de la osteoprotegerina al bloquear la interacción RANKL-RANK. En un estudio de fase I se ha observado que este anticuerpo se asociaría con la reducción de la resorción ósea, con un efecto dependiente de la dosis.

En este estudio de fase II se evaluó el efecto del denosumab y su seguridad en mujeres posmenopáusicas con densidad mineral ósea (DMO) baja.

Métodos

Este fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, en el que se incluyeron 412 mujeres posmenopáusicas que fueron asignadas a tratamiento con denosumab por vía subcutánea en diferentes dosis, alendronato o placebo. Las dosis de denosumab fueron de 6, 14 o 30 mg cada 3 meses o 14, 60, 100 o 210 mg cada 6 meses. Otro grupo de mujeres, en las que el tratamiento fue abierto, recibieron 70 mg semanales de alendronato, y un tercer grupo fue asignado a placebo. Además, todas las participantes recibieron 1 g/día de calcio y 400 UI de vitamina D.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de la variación de la DMO de la columna lumbar luego de 12 meses de tratamiento. También se evaluó el cambio de la DMO de la cadera, el cuello femoral, el esqueleto total (excepto el cráneo) y el tercio distal del radio y de los marcadores de remodelamiento óseo, el telopéptido C (CTX), el cociente entre el telopéptido N (NTX) y la creatinina en orina y la fosfatasa alcalina ósea respecto de los valores iniciales.

El diseño del estudio, el análisis estadístico y la interpretación de los datos fueron realizados por Amgen en colaboración con los investigadores, pero los responsables de la redacción del artículo y de su contenido fueron los autores.

Se incluyeron mujeres posmenopáusicas de hasta 80 años, con un T-score de la columna lumbar de entre -1.8 y -4 desviaciones estándar (DE) o con un T-score de -1.8 a -3.5 DE a nivel de la cadera o del cuello femoral.

La DMO se midió con absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA). La DEXA de la columna lumbar, de la cadera y del cuello femoral se realizó al inicio, al mes, a los 3, 6 y 12 meses, mientras que la del radio distal y la corporal total se efectuó al inicio del estudio y a los 6 y 12 meses.

La concentración plasmática del CTX y la urinaria del NTX se midieron al inicio del ensayo, a los 3 días y, luego, mensualmente por un año. Se efectuó también otra medición al tercer día del control de los 6 meses. La concentración de la fosfatasa alcalina ósea y de la parathormona intacta (PTHi) se midió al inicio, al mes, a los 3, 6, 9 y 12 meses.

En todas las visitas de control se realizaron también análisis hematológicos y bioquímicos, se midió la concentración plasmática del denosumab y se evaluó la presencia de anticuerpos contra este fármaco.

También se valoró la aparición de efectos adversos (EA), que fueron referidos espontáneamente por las participantes o registrados con un interrogatorio no dirigido.

El análisis se realizó según la intención de tratar y la población incluida fue la de todas las participantes que tuvieran completa la evaluación inicial y, por lo menos, una evaluación de seguimiento.

Resultados

De las 412 mujeres incluidas, 369 completaron el año de seguimiento. Treinta y tres mujeres asignadas tratamiento con denosumab, 8 del grupo de alendronato y 29 del grupo placebo, retiraron el consentimiento para continuar con el estudio, y 8 mujeres del grupo que recibió denosumab y otras 8 del grupo placebo lo abandonaron por la aparición de EA.

La edad promedio de las participantes, similar en todos los grupos, fue de 63 años; el 85% fue de raza blanca.

El promedio de la DMO y de la concentración de los marcadores de remodelamiento óseo de las participantes fue similar en todos los grupos.

Luego de 12 meses, el tratamiento con denosumab se asoció con un aumento promedio del 3% al 6.7% de la DMO de la columna lumbar, mientras que en las mujeres del grupo placebo se observó un descenso del 0.8%. El aumento promedio de la DMO de la cadera en el grupo tratado con el anticuerpo monoclonal fue del 1.9% al 3.6%, mientras que en las que recibieron placebo se observó un descenso del 0.6%.

Luego de un mes de tratamiento se observó un aumento significativo de la DMO de la columna y de la cadera en las mujeres que recibieron 14 mg y 30 mg de denosumab cada 3 meses y en las que fueron tratadas con 60 mg cada 6 meses respecto de lo observado en el grupo placebo.

Luego de un año de tratamiento con denosumab se demostró un incremento significativo de la DMO del radio distal del 0.4% al 1.3% en las mujeres tratadas con dicho anticuerpo, mientras que en las del grupo placebo se observó un descenso de la DMO del 2%. Además, la DMO corporal se incrementó significativamente entre el 0.6% y el 2.8% en las participantes tratadas con el fármaco, excepto en las que recibieron dosis de 14 mg cada 6 meses. La DMO corporal de las mujeres asignadas a placebo se redujo un 0.2%.

La dosis más eficaz de denosumab parece ser la de 30 mg cada 3 meses o de 60 mg cada 6 meses. Las dosis más elevadas no resultaron más útiles y la de 14 mg fue menos eficaz.

Luego de 12 meses de tratamiento con alendronato se observó un incremento de la DMO. El efecto del denosumab sería similar al del alendronato, excepto a nivel del radio distal y de la cadera, en los que las dosis de denosumab de 30 mg cada 3 meses y de 60 mg cada 6 meses se asociarían con un incremento de la DMO mayor al observado con el tratamiento con el bisfosfonato.

Luego de 3 días de terapia con denosumab se observó un descenso de la concentración del CTX. El promedio del porcentaje máximo de la reducción de la concentración del CTX fue del 88%, mientras que con el placebo fue del 6%. La duración de este descenso fue dependiente de la dosis, se observó que fue más sostenido en las mujeres que habían recibido 14 o 30 mg cada 3 meses o 60, 100 o 210 mg cada 6 meses. El comportamiento del cociente entre el NTX y la creatinina en orina fue similar, mientras que la reducción de la concentración de la fosfatasa alcalina ósea se observó luego del primer mes de tratamiento, y luego persistió hasta la suspensión de éste.

La terapia con alendronato también se asoció con la reducción de los marcadores de remodelamiento óseo. Mientras que la variación de la concentración plasmática de fosfatasa alcalina ósea fue similar con ambos tratamientos, el CTX y el NTX se redujeron más rápidamente y, por lo menos, con la misma eficacia en las mujeres que recibieron denosumab con respecto a las tratadas con el bisfosfonato. En aquellas que recibieron el anticuerpo monoclonal en dosis más elevada, esta disminución sería mayor.

La concentración de calcio corregida según el valor de la albúmina se redujo respecto del valor inicial en las participantes tratadas con denosumab, a diferencia de los que se observó en las que recibieron alendronato o placebo. La concentración más baja se observó a los 3 días de la aplicación de la dosis de 30 mg cada 3 meses y 6 pacientes que recibieron denosumab presentaron valores de calcemia menores que el normal, aunque éstos fueron transitorios y no causaron síntomas.

La concentración de la PTHi aumentó tanto en las mujeres que recibieron denosumab como en las tratadas con alendronato, aunque luego estos valores se normalizaron.

Con respecto a la aparición de EA, excepto una mayor incidencia de dispepsia entre las mujeres tratadas con alendronato, no se observaron diferencias. Tampoco se verificaron alteraciones significativas en los análisis hematológicos y bioquímicos, excepto el descenso de la calcemia y el aumento de la PTHi que, como se mencionó anteriormente, fueron transitorios y asintomáticos.

En 2 pacientes que recibieron denosumab en dosis de 100 mg cada 6 meses se identificaron anticuerpos contra el fármaco, que no afectaron el efecto de la droga evaluado con la DMO y los marcadores de remodelamiento óseo y, en los análisis siguientes, estos anticuerpos habían desaparecido.

Discusión

El denosumab, un anticuerpo monoclonal con un efecto similar al de la osteoprotegerina endógena, reduce la resorción ósea al bloquear el proceso de la diferenciación y la activación de los osteoclastos. El efecto de este fármaco es dependiente de la dosis y el inicio de la acción es rápido.

En este estudio se demostró que el denosumab aplicado por vía subcutánea cada 3 o 6 meses se asocia con el incremento de la DMO, tanto en regiones ricas en hueso trabecular (columna lumbar) como en regiones en las que predomina el hueso cortical. Ya en estudios preclínicos se había observado que el denosumab tiene efecto beneficioso sobre el hueso cortical (cuello femoral, cadera, tercio distal del radio, esqueleto total), aunque todavía se desconoce el mecanismo por el cual la DMO mejora a ese nivel. Este efecto sobre el hueso cortical lo diferencia del alendronato.

Asimismo, en este ensayo se demostró que la dosis eficaz más baja de denosumab es de 30 mg cada 3 meses o de 60 mg cada 6 meses y el efecto fue reversible.

Los autores resaltan que la reducción de la concentración plasmática de los marcadores de remodelamiento óseo, secundario al tratamiento con denosumab, sería superior a la observada con el alendronato.

La vida media del denosumab es prolongada, y en el presente ensayo clínico se comprobó que la reducción de la concentración plasmática de los marcadores de remodelamiento óseo, luego de una dosis de 60 mg, persistió aproximadamente por 6 meses.

Entre las limitaciones del estudio, los autores destacan que el tratamiento con alendronato fue abierto y esto pudo haber interferido en la evaluación de la tolerabilidad. Sin embargo, señalan que la evaluación de los estudios sobre la DMO fue realizada por investigadores que desconocían el tratamiento que recibían las participantes y que los resultados obtenidos con el bisfosfonato fueron similares a los descritos previamente en ensayos controlados con igual dosis. Asimismo, puntualizan que el número pequeño de la muestra no permitió analizar el efecto del tratamiento sobre el riesgo de fractura.

Concluyen que la terapia con denosumab por vía subcutánea, administrado cada 3 o 6 meses durante un año, se asocia con reducción del remodelamiento óseo y con incremento de la DMO, similar o superior al que se logra con el alendronato y superior al observado con el placebo. Por lo tanto, estos resultados incentivan a realizar nuevos estudios para evaluar la utilidad del denosumab tanto en la prevención como en el tratamiento de la OP.