Introducción
El objetivo de la farmacoterapia moderna en la insuficiencia cardíaca (IC) es intervenir a nivel de la activación neuroendocrina. En las últimas 2 décadas, los betabloqueantes y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) se han convertido en el tratamiento estándar de esta patología. El advenimiento posterior de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (BRA) y los antagonistas de la aldosterona ha generado debates sobre la oportunidad de utilizar esos agentes en el bloqueo del eje neuroendocrino.
La presente comunicación revisa los efectos de la inhibición neuroendocrina triple en pacientes con IC sobre la base de información reciente de la bibliografía médica.
El papel de la activación neuroendocrina en la IC
La IC desencadena la activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), por la alteración en el llenado arterial y por los efectos hemodinámicos y hormonales mediados sobre el riñón.
El incremento en los niveles de las catecolaminas produce taquicardia, vasoconstricción, incremento en la contractilidad e hipertrofia ventricular; por lo tanto, los betabloqueantes contrarrestan esos efectos deletéreos y mejoran la supervivencia.
Por otro lado, los efectos adrenérgicos y hemodinámicos directos sobre el riñón producen aumento en la actividad de la renina plasmática y la producción de angiotensina II (Ang II), un vasoconstrictor potente que reduce la perfusión renal, estimula la hipertrofia ventricular, el remodelamiento y la hiperplasia arterial como también la liberación de hormona antidiurética, de citoquinas proinflamarorias y de aldosterona.
La inhibición de la ECA produce disminución de los niveles de Ang II e inhibe la inactivación de la bradiquinina, un péptido con efectos favorables en la IC. La producción de Ang II se inhibe parcialmente por estos IECA, ya que la Ang II se puede generar por vías alternativas. Esto produce un escape de la inhibición y la persistencia de los efectos deletéreos de la Ang II en la IC. Si bien los BRA inhiben directamente la acción de la Ang II, los efectos sobre la bradiquinina son discutibles.
Además, los niveles de aldosterona se encuentran aumentados en la IC, lo que produce retención de sodio y agua por los túbulos colectores renales. La aldosterona también desempeña un papel en la fibrosis miocárdica, en el remodelamiento vascular adverso, en la síntesis de colágeno y en la disfunción endotelial. La inhibición de la Ang II no suprime en forma confiable la producción de aldosterona, ya que se produce un escape en cerca del 40% de los pacientes con IC. De este modo, se da la plausibilidad biológica para la inhibición directa de la aldosterona.
Evidencia clínica para la combinación triple con inhibidores neuroendocrinos
El Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) demostró que el agregado de valsartán al tratamiento convencional produjo una disminución en la incidencia del criterio de morbimortalidad cardiovascular; sin embargo, esto se obtuvo fundamentalmente debido a una reducción en el 24% de la primera internación por deterioro de la IC, sin efecto en la mortalidad. El entusiasmo inicial de la utilización de valsartán disminuyó debido a un análisis post hoc de este estudio que sugirió un 42% de incremento en la mortalidad en el 30% de pacientes que recibieron los 3 agentes juntos (BRA, IECA y betabloqueantes), pero no en aquellos tratados con cualquier combinación de 2 agentes. El incremento en la mortalidad en esta investigación no se ha confirmado en estudios posteriores.
El mayor estudio sobre BRA en varias poblaciones con IC fue el programa Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM). Los investigadores utilizaron un modelo novedoso e ingresaron cerca de 7 600 pacientes en un programa de investigación en cualquiera de estos 3 estudios: el CHARM-Added, el CHARM-Preserved y el CHARM-Alternative. Los datos en conjunto de los 3 estudios se comunicaron en el estudio CHARM-Overall. El CHARM-Added y el CHARM-Preserved examinaron la utilización del esquema triple en la IC, con un ingreso posterior de pacientes con IC y fracción de eyección superior al 40% (insuficiencia diastólica). El CHARM-Added demostró los beneficios de agregar candesartán a los IECA y a los betabloqueantes. El estudio CHARM-Preserved investigó la utilización de candesartán en pacientes con IC y fracción de eyección conservada que ya recibían IECA y betabloqueantes. Este estudio, con un número relativo mayor de mujeres (40%), demostró un 16% de reducción de las internaciones por IC con candesartán (en el límite de lo significativo), si bien no se observó efecto sobre la mortalidad.
El Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) evaluó los efectos del valsartán, el captopril y su combinación en 14 703 pacientes con infarto de miocardio reciente y disfunción sistólica. Aunque la combinación de ambos medicamentos (con un fondo de tratamiento de betabloqueantes en el 70% de los participantes) no confirió beneficio adicional alguno al tratamiento por separado, el valsartán no fue inferior al captopril y fue bien tolerado, luego de un promedio de seguimiento de 25 meses. Este estudio demostró un aumento de los efectos adversos cuando se empleó la combinación de valsartán y captopril.
El Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) comunicó un 30% de reducción en la mortalidad con la utilización de espironolactona en más de 1 600 pacientes con IC avanzada. En esa investigación, inicialmente comunicada en 1999, el 95% de los pacientes estaba tratado con un IECA, sin embargo sólo el 11% recibía betabloqueantes.
El Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) demostró los beneficios de agregar eplerenona, un antagonista selectivo de la aldosterona, a los IECA o BRA y betabloqueantes.
Efectos adversos de la combinación de inhibidores neuroendocrinos
A pesar de los beneficios de la combinación de los inhibidores neuroendocrinos, una variedad de efectos adversos podría limitar su utilización.
Hipotensión
En los grupos tratados del CHARM-Added y CHARM-Preserved, la presión arterial disminuyó significativamente más que con el placebo, con una suspensión del tratamiento en el 4.5% de los pacientes respecto del 2.4% con placebo. En el VALIANT se demostró que un número mayor de pacientes en el grupo valsartán/captopril debieron interrumpir el tratamiento debido a hipotensión en comparación con el grupo de captopril. Sin embargo, no se comunicó un incremento diferencial en la incidencia de hipotensión en el Val-HeFT, posiblemente debido a la menor utilización de betabloqueantes. Por el contrario, el agregado de bloqueantes de la aldosterona no afectó en forma adversa la presión arterial en los estudios RALES y EPHESUS.
Hiperkalemia
El estudio Val-HeFT comunicó elevaciones menores del potasio; sin embargo, los estudios Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) y VALIANT demostraron sólo tendencias no significativas. En los estudios CHARM-Added y CHARM-Preserved, la suspensión del tratamiento debido a hiperkalemia fue más frecuente en los grupos tratados.
En los estudios RALES y EPHESUS, el incremento promedio del potasio en los grupos de tratamiento fue de 0.3 mmol/l y la incidencia de hiperkalemia grave (mayor de 6 mmol/l) con el bloqueo de la aldosterona. Si bien no fue significativa en el RALES, sí lo fue en el EPHESUS, en el que los pacientes con clearance de creatinina menor de 70 ml/min o con un nivel de potasio superior a 5.5 mmol/l a la semana del seguimiento, tuvieron mayor riesgo. Se ha comunicado un incremento significativo de la morbimortalidad asociada a la hiperkalemia atribuida al incremento de la prescripción de espironolactona, luego de la publicación del estudio RALES. Con el objetivo de disminuir la incidencia de hiperkalemia, las normas recomiendan evaluar el valor del potasio sérico entre 3 y 7 días posteriores a la iniciación del tratamiento con los antagonistas de la aldosterona, al menos mensualmente durante 3 meses y luego cada 3 meses. Se recomienda evaluación similar luego de un ajuste de dosis de IECA o de BRA. Los pacientes con creatinina superior a 2.5 mg/dl o con potasio superior a 5.0 mmol/l fueron excluidos del RALES y del EPHESUS; por lo tanto, se debe evitar la utilización de antagonistas de la aldosterona en esos pacientes.
Insuficiencia renal
Se espera un incremento de casi el 20% en el nivel de creatinina sérica con la utilización de IECA, BRA y antagonistas de la aldosterona. Los pacientes con insuficiencia renal previa fueron excluidos de los estudios clínicos. Cuando los niveles de creatinina sérica reflejan de manera reducida la función renal, como es el caso de pacientes ancianos y de aquellos con escasa masa muscular, se recomienda la obtención del clearance de creatinina con el objetivo de objetivar un valor superior a 30 ml/min previo a la utilización de estos fármacos.
Tratamiento combinado individualizado
Los autores señalan que todos los pacientes con IC y disfunción sistólica deben comenzar el tratamiento con el bloqueo del SRAA y del sistema simpático. La secuencia óptima se ha debatido ampliamente. En pacientes descompensados se acepta la vasodilatación inicial con un IECA seguido por el agregado de betabloqueantes una vez que se consigue la estabilidad hemodinámica. En el paciente estable, ambos procedimientos parecen razonables. También aconsejan la iniciación con dosis bajas y efectuar la titulación gradual hasta la máxima dosis tolerada antes de agregar un BRA o un antagonista de la aldosterona, con atención particular en la función renal, el nivel de potasio y la presión arterial.
En caso de deterioro de la función cardíaca, especialmente en aquellos con clase funcional III y IV, existe la posibilidad de agregar antagonistas de la aldosterona (espironolactona) o un BRA (candesartán) al tratamiento doble. Es apropiado la utilización de un BRA (valsartán o candesartán) en pacientes con intolerancia a los IECA. Se debe evitar la utilización de drogas nefrotóxicas (antiinflamatorios no esteroides) e interrumpir los suplementos de potasio o disminuirlos sustancialmente de acuerdo con los niveles de potasio. En pacientes en período posterior a un infarto, se debe agregar eplerenona y no un BRA al betabloqueante y al IECA, dentro de los 3 a 14 días posteriores al infarto de miocardio si el paciente se encuentra estable, y continuarlo por al menos 16 meses. Si el paciente con IC posinfarto presenta intolerancia al IECA, un sustituto apropiado parece ser un BRA (valsartán). En pacientes con disfunción diastólica, el candesartán se asoció en forma moderada con menor incidencia de internación por IC.
La gran mayoría de información sobre los BRA se refiere al valsartán y el candesartán; el losartán en dosis de 50 mg/día no mostró resultados promisorios cuando se comparó con captopril en pacientes con IC (ELITE II) y disfunción miocárdica posinfarto (OPTIMAAL); probablemente esto esté relacionado con la baja dosis de losartán utilizada en esas investigaciones. Los otros miembros de la clase de los BRA no se han estudiado en forma extensa en la IC. Existe poca información respecto de la utilización de las 4 clases de drogas juntas y existe el riesgo sobre su seguridad.
Es necesario tener presente que ciertos grupos siempre están subrepresentados en los estudios clínicos, como es el caso de las mujeres y los afroamericanos que constituyen menos del 30% y 5% de la población incluida en los estudios, respectivamente. En la población de raza negra con IC, el A-HeFT comunicó el beneficio de agregar dinitrato de isosorbide e hidralazina al tratamiento estándar con betabloqueantes e IECA.
Conclusiones
Para la mayoría de los pacientes con IC, el objetivo principal es bloquear los sistemas RAA y simpático. La bibliografía actual apoya claramente la seguridad y eficacia del tratamiento con betabloqueantes e IECA en la IC sistólica. El candesartán puede brindar beneficios adicionales cuando se agrega al tratamiento con betabloqueantes e IECA.
La espironolactona se puede agregar a los betabloqueantes y a los IECA o a los BRA en pacientes con IC grave. Los pacientes con IC posinfarto se pueden beneficiar del agregado de eplerenona a un IECA o un BRA y un betabloqueante. El valsartán y el candesartán parecen ser alternativas razonables a un IECA para la IC posinfarto y para la IC crónica, respectivamente. Se debe evaluar estrechamente la función renal, los electrolitos y la presión sanguínea de pacientes en los que se comienza y se mantiene el triple esquema de inhibición neuroendocrina.