Introducción
El Virus Sincicial Respiratorio (VSR) es la causa mas importante de infección respiratoria aguda baja (IRAB) en lactantes y niños pequeños. Virtualmente todos los niños son infectados por el VSR antes de los 2 años de edad, y el 40% de las infecciones progresa a una IRAB. Aproximadamente el 0,5 al 2% de los niños requiere hospitalización, y 2,2% requiere ventilación mecánica (ARM). Esto hace a la infección respiratoria por VSR la causa más común de hospitalización entre los lactantes durante el invierno. La mayoría de los niños hospitalizados son menores de 6 meses. La prematurez, la enfermedad pulmonar crónica, la edad menor a 6 semanas y las cardiopatías congénitas son factores de riesgo clínico para enfermedad severa por VSR.
El Sindrome de Down (SD) es la anomalía cromosómica más común entre los recién nacidos vivos. Está asociado con cardiopatías congénitas, enfermedades gastrointestinales, varias alteraciones inmunológicas y patología respiratoria concomitante. Debido a que la IRAB es la causa más común de hospitalización por enfermedad aguda en los niños con SD, la hipótesis de este trabajo es que los niños con SD tienen un riesgo aumentado de IRAB por VSR severa y, por lo tanto, de hospitalización. El objetivo principal fue determinar la incidencia de IRAB por VSR asociada a hospitalización en niños con SD con y sin factores de riesgo conocidos.
Población y métodos
Diseño del estudio
Se realizó un estudio retrospectivo de IRAB por VSR asociado a hospitalización en una cohorte de niños con SD. Luego, los resultados de este estudio fueron validados en una cohorte prospectiva nacional de niños nacidos con SD.
Población
Se estudiaron 3 grupos. Una cohorte retrospectiva de niños con SD que fueron monitoreados por el Grupo de Estudio de Síndrome de Down y los atendidos en forma ambulatoria en el Departamento de Pediatría del Centro Médico Universitario VU. La cohorte incluyó 206 niños con SD, nacidos entre 1976 y 2005, con una media de edad de 6,5 años. Se revisaron los archivos para determinar el número de hospitalizaciones por IRAB asociada a VSR. Se recavó la edad gestacional, la presencia de enfermedad pulmonar crónica en prematuros, cardiopatía congénita, cirugía cardiaca y estado hemodinámico postoperatorio y síntomas preexistentes en la vía aérea. La segunda cohorte fue prospectiva e incluyó 241 niños con SD, nacidos entre 2003 y 2005 y seguidos hasta los 2 años de edad. Aunque el objetivo primario de este estudio fue determinar la incidencia de IRAB por VSR asociada a hospitalización en niños con SD, se incluyó un tercer grupo control. Este grupo de control fue utilizado para estimar el riesgo relativo de IRAB por VSR asociado con hospitalización en niños con SD. Se utilizaron como control los 276 hermanos nacidos entre 1976 y 2005 de la cohorte seguida prospectivamente.
Los criterios de exclusión para los tres grupos en estudio fueron el uso de palivizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra VSR) y muerte no asociada a infección por VSR antes de los 2 años de edad. Se obtuvo consentimiento informado para la recolección de todos los datos.
Hospitalización asociada a IRAB por VSR
La hospitalización asociada a esta patología fue definida como internación por síntomas de la vía respiratoria baja (tos baja, sibilancias, estridor, dificultad respiratoria) y un EIA positivo para VSR, una IFD positiva para VSR de secreciones nasofaríngeas o un cultivo viral positivo para VSR.
Factores de riesgo para hospitalización asociada a IRAB por VSR
Los factores de riesgo clínicos conocidos para hospitalización asociada a IRAB por VSR son cardiopatía congénita con compromiso hemodinámico significativo y prematurez (edad gestacional menor de 37 semanas) con o sin enfermedad pulmonar crónica. Debido a que el SD frecuentemente se asocia a cardiopatía congénita, todos los niños con SD son evaluados por un cardiólogo pediatra. La cardiopatía congénita con compromiso hemodinámico significativo fue definida como signos o síntomas de shunt izquierda-derecha en el ecocardiograma. En la cohorte prospectiva y retrospectiva combinada, el 63% de de los niños con SD tuvieron cardiopatía congénita, y el 35,7% de las cardiopatías fueron hemodinámicamente significativas. De los niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, el 18,7% tenían un defecto en el septo atrioventricular, el 6,1% un defecto en el septo ventricular, 3,8% un defecto en el septo atrial, 2,8% un conducto arterioso persistente, y 4,3% otras condiciones. Las cardiopatías congénitas hemodinámicamente no significativas, definidas como la ausencia de clínica o signos ecocardiográficos de aumento de flujo pulmonar, incluído el foramen oval persistente o defecto en el septo atrial tipo II (4,8%) y/o defecto en el septo atrial (7,3%), conducto arterioso persistente pequeño (3,8%), y otros (2%). En el 64,9% de los niños con defecto en el septo atrioventricular, el defecto fue parcialmente corregido antes de los 6 meses de edad.
La prematuridad, la enfermedad pulmonar crónica, la cardiopatía congénita significativa y no significativa fueron predefinidos como factores de riesgo.
Resultados
Estudio de población
Estuvo disponible la información clínica de 176 de un total de 206 niños en la cohorte retrospectiva y 219 de 241 niños en la cohorte de estudio prospectivo. Se estudiaron un total de 395 niños con SD. Todos los niños fueron seguidos hasta los dos años de edad. El tercer grupo, grupo de control, consistió en 276 niños.
Factores de riesgo para IRAB por VSR asociada a hospitalización
En la cohorte retrospectiva, 57 niños (32,4%) tuvieron cardiopatía hemodinámicamente significativa, 22 nacieron prematuramente (6 con cardiopatía hemodinámicamente significativa). En la cohorte prospectiva, 146 niños (66,7%) tuvieron cardiopatía congénita, y en 84 niños (38,4%) la cardiopatía congénita fue categorizada como hemodinámicamente significativa. En esta cohorte, 31 niños nacieron prematuramente (9 con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa). Por ende, en las dos cohortes combinadas, 180 de un total de 395 niños con SD (45,6%) tuvieron más de 1 factor de riesgo severo para IRAB por VSR. En el grupo control, 14 (5,1%) de 276 hermanos que habían nacido prematuramente y 3 niños (1,1%) tuvieron cardiopatía congénita, la cual es hemodinámicamente significativa en 1 (0,4%).
Incidencia de IRAB por VSR asociada a hospitalización
La incidencia de IRAB por VSR fue similar en ambas cohortes (retrospectiva y prospectiva), incluyendo en niños sin factores de riesgo conocidos (8,1% vs 7%). En la cohorte combinada, 39 (9,9%) de 395 niños con SD fueron hospitalizados por IRAB por VSR. Los casos de IRAB por VSR asociada a hospitalización estuvieron equitativamente distribuidos entre los diferentes grupos de edad. La tasa de hospitalización por IRAB por VSR fue menor en niños de término con SD sin cardiopatía congénita (7,6%) que los niños pretérmino con SD (9,4%) o en niños con SD y cardiopatía congénita significativa (11,9%), pero esas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Tres niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa tuvieron cirugía correctora completa de su defecto cardíaco más de 6 semanas antes de la hospitalización por IRAB por VSR. Dos niños saludables (0,7%) fueron hospitalizados por IRAB por VSR. Se combinó el grupo de niños con SD con cardiopatía no significativa y el grupo de niños con SD sin cardiopatía para calcular el odds ratio (OR) para IRAB por VSR asociada a hospitalización. El OR para IRAB por VSR asociada a hospitalización fue de 12,6 (IC 95%:2,9-54,5) entre niños de término con SD sin cardiopatía significativa y 10,5 (IC95%: 2,2-49,5) entre niños con SD sin ninguna cardiopatía.
Enfermedad severa e IRAB por VSR asociada a hospitalización
La severidad de la IRAB por VSR fue medida basándose en la duración de la hospitalización, necesidad de oxígeno suplementario y necesidad de ARM. La severidad de la enfermedad no tuvo diferencias significativas entre los niños con y sin factores de riesgo adicionales. Los 39 niños de la cohorte combinada con SD, que requirieron hospitalización por IRAB por VSR, tuvieron una duración media de hospitalización de 10 días; 31 niños (79,5%) requirieron oxígeno suplementario; 5 niños (12,8%) requirieron ARM.
DISCUSIÓN
Este estudio encontró una alta incidencia de IRAB por VSR asociada a hospitalización entre niños con SD, , 9,9% vs 0,7% en niños control.
Cerca del 50% de los niños con SD tienen cardiopatía congénita, y cuando es hemodinámicamente significativa es más probable que actúe como factor de riesgo para IRAB severa en niños con SD. Sin embargo, no hay estudios hechos para establecer el riesgo de IRAB severa en niños con SD relacionada a cardiopatía congénita.
En la literatura, la hipertensión pulmonar fue mencionada como un posible factor de riesgo para infección por VSR. La hipertensión pulmonar ocurre más a menudo en niños con SD que en la población pediátrica general. Hay estudios que informan un 10% de niños con SD tuvieron hipertensión pulmonar aún en ausencia de cardiopatía congénita. En este estudio, la hipertensión pulmonar no fue analizada en detalle. Los niños con SD tienen una fisiología de la vía aérea superior anormal, lo cual los predispone a padecer apneas. Es posible que la apnea sea ocasionada por infecciones virales respiratorias, especialmente VSR. Además, una disminución de la función respiratoria al nacimiento puede ser importante en la patogénesis de la IRAB por VSR asociada a hospitalización.
En los niños con SD se ha visto una alteración en la respuesta inmune, con un desarrollo anormal del timo. Estos factores, junto a la respuesta inmune innata anormal en niños con SD podrían predisponer a enfermedad severa si adquieren una infección por VSR.
Aunque el 63% de la población en estudio tuvo cardiopatía, sólo el 35,7% fue significativa hemodinámicamente. No se pudo demostrar diferencias significativas en la incidencia de IRAB por VSR asociada a hospitalización o enfermedad severa entre los subgrupos de niños con SD. Tal vez, las cardiopatías congénitas hemodinámicamente significativas y la prematurez son factores de riesgo independientes para IRAB por VSR asociada a hospitalización en niños con SD. No hubo un grupo control comparable, pero en su lugar se recolectó información de los hermanos. La tasa de IRAB por VSR asociada a hospitalización del 0,7% en este grupo control fue consistente con otras literaturas.
La duración de hospitalización varía entre los diferentes países, pero en los países bajos la media es de 8 días. En los niños con SD fue de 10 días. El 79,5% de los niños hospitalizados con SD requirieron oxígeno suplementario, comparado con el 38,7% a 62,8% de la población general, y 12,8% de los niños con SD requirieron ARM (comparado con el 2,2% de la población general). Estos resultados indican que los niños con SD tienen IRAB por VSR más severa y mayor incidencia de hospitalización por esta causa.
Los resultados pueden tener implicancias clínicas. Se encontró una proporción sustancial de niños con SD que sufren IRAB por VSR. Aunque la vacuna aún no es posible, la profilaxis con palivizumab en poblaciones de riesgo sí lo es. En este estudio se encontró una tasa de hospitalización en niños con SD similar a la observada en aquellos con prematurez, enfermedad pulmonar crónica o cardiopatía congénita. Esto apoya la posibilidad de una nueva indicación de palivizumab en niños con SD de hasta 2 años de edad, aunque aún se debe estudiar la seguridad y eficacia del mismo.
Comentario
Si bien los pediatras son muy conscientes del alto riesgo de infecciones en individuos con Síndrome de Down, este estudio muestra una incidencia elevada de IRAB por VSR asociada a hospitalización. Una vez más queda demostrado, más allá de los resultados estadísticos, que las medidas de prevención en este tipo de pacientes son las prioritarias. Se debe tener en cuenta la severidad que puede adquirir la IRAB en estos niños y evaluar en un futuro la utilidad del palivizumab en ellos.