Descrita inicialmente por Lloyd y Dennis en 1963 el síndrome de Cowden o síndrome de los hamartomas múltiples, es una infrecuente genodermatosis hereditaria de transmisión autosómica dominante con expresividad variable, englobada dentro de la gran familia de las poliposis gastrointestinales hereditarias. Estas poliposis se caracterizan por el tipo de pólipo dominante: hamartomatoso o adenomatoso, estando los primeros definidos por un sobrecrecimiento de elementos celulares epiteliales y estromales de características normotípicas. Las poliposis hamartomatosas representan un pequeño pero no despreciable número de poliposis hereditarias con predisposición a degenerar en cáncer gastrointestinal
La prevalencia del síndrome de Cowden es de 1:200000 por lo que puede considerarse como enfermedad rara. En el síndrome de Cowden encontramos hamartomas múltiples de origen endodémico, ectodérmico y mesodérmico. Pese a tratarse de una enfermedad englobada en el área gastrointestinal, sus manifestaciones clínicas extraintestinales son manifiestas y en numerosas ocasiones condicionan el pronóstico del paciente.
- Manifestaciones gastrointestinales
Son prácticamente indistinguibles del síndrome de poliposis familiar juvenil. Se caracteriza por la presencia de múltiples pólipos hamartomatosos a nivel de todo el tracto gastrointestinal, localizados principalmente en colon y recto, generalmente asintomáticos, lo que contribuye al infradiagnóstico de la enfermedad. Histológicamente se caracterizan por presentar un elevado número de glándulas normotípicas de contenido mucoide, inflamación y edema a nivel de la lámina propia e infiltrado linfoplasmocitario.
- Manifestaciones extraintestinales
Las manifestaciones sistémicas del síndrome de Cowden son abundantes y suficientemente distintivas, lo que puede orientar su diagnóstico clínico. Las lesiones cutaneomucosas son las manifestaciones más destacadas del síndrome de Cowden; de hecho, aproximadamente el 80% de pacientes diagnosticados de síndrome de hamartomas múltiples, presenta o desarrollará en el futuro alguna manifestación de este tipo. Suelen ser lesiones de largo tiempo de evolución que, por norma general, se manifiestan en etapas iniciales de la infancia, antes del desarrollo de otros procesos neoplásicos asociados a la enfermedad, lo que pone de manifiesto la importancia de detectar a tiempo estas lesiones benignas e iniciar un adecuado screening tumoral de diagnóstico precoz. En cuanto al tipo de lesiones destacan triquilemomas faciales, queratosis acral, lipomas subcutáneos, queratosis palmoplantar, papilomas orales y labiales con un característico aspecto de empedrado. De manera mucho menos frecuente puede asociarse al síndrome de Cowden la aparición de vitíligo, neuromas, xantomas y manchas café con leche.
Pueden presentarse manifestaciones otorrinolaringológicas, oftalmológicas, ginecológicas, renales y craneomaxilofaciales. Por su especial trascendencia destacamos el alto riesgo asociado de desarrollar patología neoplásica, principalmente de mama y tiroides sin dejar de lado la posibilidad de desarrollar otro tipo de neoplasias (ovario, útero, riñón y meninges).
DIAGNOSTICO
Se basa fundamentalmente en criterios clínicos. En la actualidad se acepta el método diagnóstico de criterios clínicos mayores y menores propuesto por Salem y Steck, revisado y modificado posteriormente por el Internacional Cowden Consortium en el año 2000 (Tabla 1 )
TABLA 1:
Lesiones Patognomónicas
Triquilemomas faciales
Queratosis Acral ·
Pápulas papilomatosas
Lesiones Mucosas
Criterios Mayores
Carcinoma mamario
Carcinoma Tiroideo (principalmente folicular) ·
Macrocefalia ·
Enfermedad de Lhermitte-Duclos ·
Carcinoma endometrial
Criterios Menores
Otra patología tiroidea ·
Retraso mental ·
Pólipos hamartomatosos intestinales ·
Enfermedad fibroquística mamaria Lipomas·Fibromas ·
Tumores urogenitales ·
Malformaciones urogenitales.
Se diagnosticará el síndrome de Cowden, cuando el paciente cumpla con alguno de los siguientes criterios:
1. Presencia de lesiones patognomónicas, siempre y cuando se dé alguna de las siguientes condiciones: - Seis o más pápulas faciales, de las cuales tres o más deben ser triquilemomas. - Pápulas faciales y papilomatosis en mucosa oral - Papilomatosis en mucosa oral y queratosis acral. - Seis o más lesiones queratósicas palmoplantares
2. Presencia de dos criterios mayores, uno de los cuales debe ser macrocefalia o enfermedad de Lhermitte Duclos.
3. Presencia de un criterio mayor y tres criterios menores.
4. Presencia de cuatro criterios menores.
Podremos diagnosticar de síndrome de Cowden a un familiar directo de un paciente con la enfermedad, si cumple alguna de las siguientes condiciones:
1. Lesiones patognomónicas cutaneomucosas.
2. Algún criterio mayor con o sin criterio menor asociado.
3. Presencia de dos criterios menores.
CASO CLINICO
Mujer de 42 años de edad, sin antecedentes personales de interés, que presenta múltiples lesiones de aspecto papilomatoso en labio superior de aproximadamente quince años de evolución. En la exploración intraoral de la paciente se puede apreciar asimismo la presencia de lengua de aspecto escrotal. El estudio anatomopatológico de las mismas tipifica las lesiones como fibropapilomas. Por el característico aspecto empedrado de las lesiones mucosas, acompañadas en la exploración sistémica de triquilemomas cutáneos en regiones acrales, el largo tiempo de evolución de las mismas y la presencia de antecedentes familiares directos (madre fallecida de neoplasia de tiroides a los 49 años con presencia del mismo tipo de lesiones en mucosa labial, hermana con patología mamaria no filiada e hija intervenida de carcinoma papilar de tiroides) se decide derivar a la paciente al Servicio de Ginecología para despistaje de patología neoplásica mamaria, dada la fuerte sospecha, entre los diagnósticos diferenciales propuestos, de encontrarnos frente a un síndrome de Cowden.
Se le diagnostica patología fibroquística mamaria bilateral y carcinoma ductal infiltrante grado GII de mama izquierda, que requiere tumorectomía más vaciamiento axilar homolateral y tratamiento complementario con quimio-radioterapia postoperatoria. Ante el diagnóstico clínico de genodermatosis de hamartomas múltiples (la paciente presenta una lesión patognomónica, un criterio mayor y tres criterios menores), se inicia un completo proceso de despistaje tumoral sistémico. La paciente es valorada en el Servicio de Digestivo, donde se detecta la presencia de pólipos asintomáticos en mucosa rectal y colónica subsidiarios de seguimiento clínico; posteriormente es remitida al Servicio de Endocrinología para valoración de aumento de tamaño progresivo del tiroides asociado a hipertiroidismo clínico.
Tras descartar malignidad mediante estudio citohistológico, la paciente es intervenida por el Servicio de Cirugía Endocrina practicándosele tiroidectomía total. El resultado anatomopatológico concluyente diagnostica la lesión como bocio coloide multinodular. A los cinco meses de la cirugía tiroidea y tras la realización de una ecografía abdominopélvica de rutina, se detecta una masa en riñón derecho, que tras estudio con Tomografía Computarizada, presenta características radiológicas de malignidad. Derivada al Servicio de Urología, se decide practicar nefrectomía radical derecha más linfadenectomía supracava. El estudio histológico del espécimen quirúrgico diagnostica la lesión como carcinoma renal de células claras y granulares de componente fundamentalmente tubular. No precisa tratamientos complementarios postquirúrgicos. Todos los procesos neoplásicos diagnosticados y tratados fueron detectados en estadios iniciales. Por el momento la paciente se encuentra en remisión completa de toda la patología tumoral diagnosticada y tratada. Pese a tener casi desde el principio un claro diagnóstico clínico, la paciente ha sido estudiada en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas [Departamento de Genética Humana] confirmándose de manera definitiva que es portadora de la mutación c1093lnaGGAT en el gen PTEN, lo que ratifica el diagnóstico genético de Síndrome de Cowden. El estudio se ha ampliado al resto de familiares de primer grado para efectuar un adecuado despistaje e iniciar un estrecho seguimiento clínico en caso necesario.
El síndrome de los hamartomas múltiples o síndrome de Cowden aparece fundamentalmente en caucasianos (95%) y afecta con mayor frecuencia a mujeres (60%). Los síntomas suelen manifestarse entre la tercera y cuarta década de la vida. Aproximadamente un 80% de los pacientes es portador de mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN [phos-phatase and tensin homolog] localizado en el cromosoma 10q23.3. Dicho gen inhibe el crecimiento tumoral actuando como regulador del crecimiento celular potenciado por la tirosínkinasa. Las manifestaciones extraintestinales cutaneomucosas constituyen las características clínicas más relevantes de este síndrome. De hecho los cuatro criterios patognomónicos se encuentran relacionados con lesiones de este tipo. Algo más del 80% de pacientes diagnosticados de síndrome de Cowden presentan manifestaciones dermatológicas. Las lesiones cutáneas se presentan como pápulas papiloma-tosas o liquenoides distribuidas por el territorio maxilofacial, cuello, dorso de las manos y antebrazos principalmente. En el territorio maxilofacial se concentran alrededor de la boca, orejas, periórbita y zona glabelar. Histopatológicamente estas lesiones, identificadas como triquilemomas, son de naturaleza hamartomatosa, derivan de las folículos pilosos y constituyen una de las manifestaciones sistémicas más significativas de la enfermedad.
La queratosis acral es la segunda manifestación dermatológica más frecuente, con la presencia de pápulas de superficie lisa o rugosa en el dorso de manos y pies. Se han descrito otras manifestaciones cutáneas menos frecuentes como vitíligo, manchas café con leche y melanosis. En mucosa oral podemos encontrar lesiones papulosas fibromatosas; pese a que las localizaciones más frecuentes son labios, lengua, encía, reborde alveolar y mucosa yugal, se han descrito otras regiones afectas tales como paladar, úvula, orofaringe, laringe y mucosa nasal. Microscópicamente son lesiones poco específicas, con epitelio escamoso estratificado y numerosas bandas fibrosas. Es importante hacer un correcto diagnóstico diferencial de las lesiones fibropapilomatosas de mucosa oral que pueda ser de utilidad en el manejo del paciente.
Tabla 2.
Diagnóstico diferencial de lesiones fibropapilomatosas orales
Condilomas acuminados múltiples.
Fibromas traumáticos múltiples.
Neuromas múltiples.
Acantosis nigricans.
Enfermedad de Darier.
Enfermedad de Heck.
Hiperplasia fenitoínica.
Esclerosis tuberosa. Linfangioma.
Granuloma piógeno.
Carcinoma epidermoide o escamoso.
Es posible observar asociado al síndrome la presencia de lengua escrotal, paladar ojival y tendencia a la aparición de enfermedad periodontal. Las lesiones benignas cutáneas y mucosas descritas suelen manifestarse en la infancia de manera previa al desarrollo de manifestaciones clínicas de mayor severidad asociadas al síndrome de Cowden, por lo que el reconocimiento precoz de este tipo de lesiones es crucial para el diagnóstico de la enfermedad y el inicio de un adecuado screening tumoral. Entre las principales manifestaciones sistémicas extraintestinales asociadas al síndrome de los hamartomas múltiples destacan la posibilidad de desarrollar patología tiroidea y mamaria, principalmente de estirpe tumoral. Alrededor del 67% de pacientes diagnosticados de síndrome de Cowden presentan patología tiroidea, que es la manifestación sistémica más frecuente asociada al síndrome. Los principales cuadros tiroideos asociados descritos, han sido bocio coloide, adenoma folicular, carcinoma papilar y folicular, quistes del conducto tirogloso.
El paciente puede presentar hipo, hiper o eutiroidismo, sin existir una clara tendencia hacia ninguna de estas formas clínicas. Hasta un 3% de pacientes pueden desarrollar tiroiditis y hasta un 12% carcinoma de tiroides. Algo más del 50% de los pacientes afectos de Cowden pueden desarrollar patología mamaria. La patología mamaria benigna asociada puede incluir formas como mastopatía fibroquística, fibroadenomas y malformaciones areolares. Dentro de las formas malignas destaca el carcinoma de mama, que es posiblemente la manifestación más preocupante del síndrome de Cowden y que puede llegar a afectar hasta a un 36% de los pacientes, lo que hace preciso un seguimiento estrecho del paciente, exploraciones clínicas periódicas, estudios mamográficos y un adecuado despistaje familiar. A nivel genitourinario pueden asociarse menstruaciones irregulares, quistes ováricos y patología tumoral ovárica, de cérvix, endometrial y renal. Pese a tratarse de una enfermedad originariamente digestiva y al contrario que ocurre en otras polipomatosis hamartomatosas, no está documentado el riesgo incrementado de desarrollar neoplasias intestinales. No obstante, y hasta el momento en el que dispongamos de mayor información al respecto, es necesario un adecuado screening de despistaje tumoral gastrointestinal.
En aproximadamente un tercio de pacientes con síndrome de Cowden pueden aparecer alteraciones esqueléticas que incluyen craneomegalia, pectus excavatum, anomalías vertebrales y paladar ojival. Por último, existe una serie de cuadros que pueden desarrollarse en el contexto de síndrome de Cowden, alteraciones oculares como hipertelorismo, opacidades corneales y glaucoma, anomalías del sistema nervioso que pueden incluir neuromas de terminales nerviosos cutáneos, neurofibromas, enfermedad de Lher-mitte Duclos y disminución progresiva de audición, patologías cardiorrespiratorias entre las que destacamos hipertensión arterial, defectos septales interauriculares, prolapso de válvula mitral, insuficiencia de válvula aórtica y mitral y hamartomas pulmonares. Otra miscelánea de tumores descritos en el contexto de síndrome de Cowden incluyen lipomas, liposarcomas, tumores meningeos, linfomas no Hodgkin y carcinoma de células de Merkel.
¿Qué se sabe sobre el tema?
El síndrome de Cowden es una infrecuente enfermedad hereditaria englobada dentro de las poliposis gastrointestinales de tipo hamartomatoso. Se caracteriza por asociar anomalías cutaneomucosas y por la extraordinaria tendencia a desarrollar neoplasias malignas, principalmente de mama y tiroides. La importancia de un diagnóstico precoz del síndrome y de un adecuado screening tumoral en pacientes con lesiones papilomatosas cutaneomucosas, nos va a permitir adelantarnos en el diagnóstico de patologías con enorme morbimortalidad asociada en caso de una detección tardía.
¿Qué aporta a la práctica dermatológica?
El síndrome de Cowden es una causa poco frecuente de lesiones fibropapilomatosas de mucosa oral y piel. El desarrollo de estas lesiones suele preceder a la instauración casi sistemática de patología tumoral, principalmente de mama y tiroides. Un adecuado diagnóstico precoz de las mismas va a facilitar el seguimiento, diagnóstico y tratamiento de estos pacientes en estadios iniciales, así como la realización de un screening familiar sistemático.