La neuralgia posherpética (NPH) es la complicación más frecuente de la infección por el virus herpes zoster en las personas inmunocompetentes. Se la define como un cuadro doloroso que persiste durante más de 3 meses, después de la desaparición de la erupción cutánea metamérica, y habitualmente tiene notable repercusión sobre las actividades diarias y la vida social de quienes lo padecen. Las opciones terapéuticas incluyen el uso de antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivantes, opioides y analgésicos de uso tópico; sin embargo, muchos pacientes no obtienen alivio suficiente del dolor con estos agentes o presentan efectos secundarios intolerables. Por lo tanto, es necesario hallar fármacos seguros y eficaces para tratar la NPH.
Se ha demostrado que la pregabalina, un análogo estructural del ácido g-aminobutírico (GABA) con capacidad para unirse a los canales de calcio dependientes de voltaje, ha sido segura y eficaz para disminuir el dolor en una variedad de modelos animales de dolor neuropático y en pacientes con neuropatía diabética sintomática.
El objetivo del presente estudio fue comprobar el efecto analgésico de la pregabalina en individuos con NPH y, adicionalmente, evaluar el efecto del tratamiento sobre las alteraciones del sueño, la calidad de vida, el estado de ánimo y el bienestar general.
Pacientes y métodos¡Error! Marcador no definido.
El ensayo clínico, de diseño aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, contó con la participación de 29 centros. La población de estudio consistió en adultos (personas mayores de 18 años) de ambos géneros, con diagnóstico de NPH; es decir, dolor presente durante más de 3 meses luego de la desaparición de la erupción cutánea herpética, de intensidad moderada o grave.
Después de una fase inicial de 1 semana de duración, durante la cual los pacientes calificaron la intensidad de la NPH, los participantes seleccionados fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento con pregabalina o placebo durante 8 semanas. La dosis del fármaco se adecuó según el índice de depuración de creatinina; los pacientes con valores > 60 ml/min recibieron 600 mg/día de pregabalina (200 mg, 3 veces por día), mientras que aquellos con cifras entre los 30 y 60 ml/min fueron tratados con 300 mg/día del agente (100 mg, 3 veces por día).
El criterio de valoración principal de la eficacia fue la puntuación del dolor, referida por los participantes, de acuerdo con una escala numérica de 11 puntos, empleada también durante la fase inicial del ensayo. Los criterios de valoración secundarios incluyeron mediciones adicionales del dolor (con la escala visual analógica del McGill Pain Questionnaire), de la acción de éste sobre el sueño (Daily Sleep interference score, Medical Outcomes Study Sleep Scale), la calidad de vida (cuestionario de notificación personal del SF-36 Health Survey), el estado de ánimo (Profile of Mood States) y los cambios percibidos por el paciente y el médico en el bienestar general (Patient Global Impression of Change y Clinical Global Impression of Change). Se determinó la concentración plasmática de pregabalina en muestras de sangre obtenidas a las 2 semanas y al finalizar el estudio.
Al finalizar la fase de tratamiento a doble ciego, o en caso de interrupción temprana de ésta, los pacientes pudieron optar por continuar en una fase abierta de extensión del estudio con pregabalina, en cuyo caso la dosis del medicamento se incrementó de modo más gradual.
Resultados
En total, 173 pacientes fueron asignados al azar para recibir pregabalina (n = 89) o placebo (n = 84). La edad promedio de los participantes fue de 71.5 años; el 68% de ellos presentó un índice de depuración de creatinina > 60 ml/ min y la duración media de la NPH correspondió a 33.8 meses. La localización más frecuente de la neuropatía dolorosa posherpética fueron los dermatomas torácicos. Durante el estudio, el 68% de los participantes requirió medicación analgésica complementaria dentro de las opciones permitidas. Al finalizar el ensayo clínico, el 70% de las personas del grupo de tratamiento activo y el 75% de aquellas que recibieron placebo ingresaron en la fase de tratamiento abierto.
Respecto del criterio de valoración principal, los pacientes tratados con pregabalina mostraron reducción significativa en la puntuación del dolor en comparación con los individuos que recibieron el placebo (p = 0.0001). La diferencia entre ambos grupos se observó a partir del segundo día de tratamiento.
La proporción de sujetos que lograron reducción del dolor ³ 30% y ³ 50% (resultados clínicamente importantes) fue mayor entre los pacientes tratados con pregabalina (63% versus 25%) respecto de aquellos del grupo de placebo (50% vs. 20%) (p = 0.001). Los investigadores cotejaron también la respuesta terapéutica en ambos grupos luego de excluir a los individuos que presentaron alguno de los eventos adversos más frecuentes con el uso de pregabalina; la diferencia en la mejoría del dolor mantuvo significación estadística en la comparación entre los pacientes tratados con el fármaco y los que recibieron placebo (puntuación final promedio de 3.60 y 5.29, respectivamente; p = 0.0001).
En los criterios de valoración secundarios, al final del estudio los participantes que recibieron pregabalina refirieron mejor descanso nocturno (p = 0.0001) y mejor calidad de vida. La valoración del estado de ánimo mostró una diferencia estadísticamente significativa sólo en relación con la depresión, que mejoró en las personas del grupo de pregabalina. Además, tanto los pacientes como los médicos participantes del estudio informaron cambios más favorables en el bienestar general asociados con la administración de pregabalina respecto del placebo (p = 0.001).
Al considerarse la seguridad, el 87% de los individuos que recibieron pregabalina y el 63% de los del grupo de placebo refirieron algún evento adverso, los cuales fueron generalmente de intensidad leve o moderada. Los más habituales relacionados con la medicación incluyeron mareos, somnolencia, edemas periféricos, sequedad bucal y algunas alteraciones cognitivas. Si bien un mayor número de participantes tratados con pregabalina discontinuó el tratamiento debido a los eventos adversos (principalmente a causa de la somnolencia) en comparación con los que recibieron placebo, una menor cantidad de sujetos del primer grupo abandonó el estudio debido a falta de alivio del dolor. Además, un tercio de los individuos que habían abandonado el estudio ingresó en la fase de tratamiento abierto, durante la cual el fármaco se administró en dosis iniciales menores.
Discusión y conclusiones
Los resultados de este estudio demuestran que en los pacientes con NPH la pregabalina es eficaz en el alivio del dolor y en la mejoría de la calidad del sueño; estos beneficios terapéuticos se producen rápidamente y son duraderos. Los participantes del ensayo clínico son representativos de la población general de pacientes con NPH, por lo que los hallazgos descritos sugieren que la pregabalina puede ser eficaz en la práctica clínica y que constituye una alternativa terapéutica valiosa para las pacientes con este diagnóstico.
Aunque se observó mayor incidencia de eventos adversos con pregabalina, ninguno de ellos fue grave y, en general, el fármaco fue bien tolerado. Además, la inclusión de pacientes de edad avanzada y con bajo índice de depuración de creatinina, permitió confirmar que en estas circunstancias es posible alcanzar niveles terapéuticos del fármaco.
Por lo general, los síndromes de dolor crónico, como la NPH, se acompañan de una variedad de síntomas generales, que incluyen alteraciones del sueño, del estado de ánimo y de la calidad de vida. Los resultados del presente ensayo clínico indican que la pregabalina no sólo reduce la intensidad del dolor, sino que también mejora la calidad del sueño y la percepción de la salud general de los pacientes. La observación de cambios menos importantes en la calidad de vida y el estado de ánimo podría relacionarse con los instrumentos de valoración empleados.
Por otra parte, es importante la comparación de la eficacia de la pregabalina con la de otros agentes terapéuticos usados en el tratamiento de la NPH. Al respecto, el número de pacientes necesario a tratar (NNT) para lograr reducción ³ 30% o ³ 50% con pregabalina fue de 2.7 y 3.4, respectivamente. Estas cifras son similares a las informadas en estudios previos efectuados sobre el uso de gabapentina, antidepresivos tricíclicos y analgésicos opioides.
Son escasas las comparaciones sistemáticas de los eventos adversos relacionados con los diversos fármacos para tratar la NPH. En este caso, el número necesario para dañar (NND) fue de 4.3 con pregabalina; este resultado también es similar al obtenido con los agentes terapéuticos alternativos. Cabe mencionar que tales comparaciones son dificultosas debido a la diferente metodología empleada en los estudios sobre la NPH.
En conclusión, los resultados del presente ensayo clínico demuestran que la pregabalina es un fármaco bien tolerado y eficaz para el tratamiento de la NPH. En comparación con otras alternativas terapéuticas disponibles, proporciona alivio rápido, significativo y persistente del dolor, con un perfil de seguridad adecuado.