Introducción

El uso de agentes antimicrobianos como un medio de prevención de las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ) es aún controversial en la colecistectomía electiva. Muchos autores creen que la profilaxis antibiótica puede no ser necesaria en pacientes con bajo riesgo sometidos a una colecistectomía electiva [1-4]. Por el contrario, otros ensayos controlados, randomizados, así como grandes meta-análisis hallan una reducción significativa de las tasas de ISQ con la profilaxis antimicrobiana en este tipo de pacientes [5-11]. Las bacterias más comúnmente implicadas en la ISQ después de la colecistectomía incluyen Escherichia coli, especies de Klebsiella y especies de Enterococcus [4,12-16]. La cefazolina, así como otras cefalosporinas, tales como cefuroxima, han sido utilizadas para la profilaxis en cirugía biliar. A pesar del amplio uso de las cefalosporinas como profilaxis en la cirugía biliar electiva, ellas pierden actividad contra las especies de Enterococcus [17-19]. La ampicilina-sulbactam, por otro lado, tiene un espectro más amplio, incluyendo los enterococos. De esta manera, un estudio prospectivo y randomizado fue diseñado para comparar el uso de la cefuroxima versus ampicilina-sulbactam como única dosis para la profilaxis en la colecistectomía electiva.

La hipótesis principal fue que se deberían observar muy pocas infecciones.

Métodos

Un estudio prospectivo, randomizado, controlado, comparando el uso de cefuroxima vs.  ampicilina-sulbactam fue efectuado desde julio de 2002 hasta agosto de 2004 en un gran centro hospitalario terciario en Atenas, Grecia, ubicado en el área metropolitana.

Todos los pacientes sometidos a una colecistectomía electiva por colelitiasis, tanto abierta como laparoscópica, sin alergias conocidas a ninguna de las drogas administradas perioperatoriamente en este estudio, fueron elegibles. Los criterios de exclusión incluyeron colecistectomía de urgencia, colecistectomía efectuada como parte de cualquier otra operación mayor y evidencias de pancreatitis aguda. Además, los pacientes con colostomía, con diverticulosis colónica o fístula intestinal conocidas y con enfermedad inflamatoria intestinal, fueron excluidos del estudio debido a que tienen una bilis supersaturada y un riesgo aumentado de bacterias en bilis, que podría alterar los resultados de los cultivos de bilis y de las muestras de mucosa de la pared vesicular [20]. Finalmente, los pacientes que recibieron antimicrobianos en las 2 semanas previas a la operación (excepto aquellos sometidos a colangiopancreatografía endoscópica retrógrada y que recibieron profilaxis) fueron también excluidos del estudio.

Usando un generador de números al azar (STATS, versión 1.1, 1998, Decisión-Analyst Inc., Arlington, Texas), los pacientes fueron randomizadamente asignados para el régimen de profilaxis antibiótica: 1,5 gr de cefuroxima (Grupo A) o 3 gr de ampicilina-sulbactam (Grupo B) intravenosos durante la inducción anestésica. En los pacientes con diabetes se estableció un control de la glucemia mediante un monitoreo estrecho y goteo de insulina, si era apropiado, perioperatoriamente. Se recolectó bilis así como muestras de la mucosa de la pared vesicular para cultivo, en todos los sujetos durante la operación. Los datos sobre duración de la cirugía, rotura intraoperatoria de la vesícula y la escala de la American Society of Anesthesiologists (ASA) [21,22] fueron cuidadosamente registrados. Los pacientes fueron considerados como de alto riesgo si tenían un puntaje ASA mayor de 1, si eran obesos (índice de masa corporal > 30) o diabéticos y si se le había diagnosticado recientemente (dentro de los últimos 2 meses) una colecistitis aguda o ictericia obstructiva. Los pacientes fueron monitorizados semanalmente en el postoperatorio, clínicamente y por laboratorio,  en  búsqueda de ISQ durante un período de 30 días. A todos ellos se les recordó la cita telefónicamente y se utilizó un protocolo clínico estructurado. La ISQ postoperatoria, superficial o profunda, de tejidos blandos o abscesos intraabdominales fueron definidas de acuerdo con los criterios publicados [23]. La presencia de una colección líquida con signos locales de inflamación, con o sin fiebre, con o sin leucocitosis, y con cultivos negativos fue definida como una colección estéril de la herida quirúrgica. La presencia de bacterias en la bilis fue definida como cualquier resultado positivo de los cultivos de bilis y/o de la mucosa de la pared vesicular. El estudio fue aprobado por el comité de ética del hospital. Todos los pacientes participantes en el estudio firmaron un consentimiento escrito.

Los datos son reportados como media (DE, desvío estándar), tasas u odds ratio (OR) con un 95% de intervalo de confianza (IC). Se usó la prueba de t para muestras apareadas para los datos distribuidos normalmente y la prueba de Wilcoxon-Rank para las demás. Las características de línea de base fueron comparadas entre los 2 grupos para cada uno de los medicamentos del estudio, utilizando pruebas no paramétricas de muestras independientes (Kruscal-Walis y Wilcoxon-Rank) para datos continuos y prueba de 2 Fisher para datos categóricos. Las relaciones entre el riesgo quirúrgico, enfermedades específicas coexistentes, puntaje ASA y administración intraoperatoria de antimicrobianos; tipo y duración de la operación; perforación iatrogénica de la vesícula; bacterias en bilis y ISQ postoperatoria, fue examinada entre los 2 grupos. El análisis de regresión logística (método backward stepwise) fue luego conducido para determinar correlatos independientes de la ISQ. Las variables con p < 0,10 en el análisis univariado fueron consideradas para su inclusión en el análisis multivariado. Se estableció una p < 0,05 como significativa. Se estimó que para un reducción esperable del 6% al 0,6% entre los pacientes expuestos y no expuestos a la ampicilina-sulbactam, un poder del 80% y un  de 2 colas de 0,05, se requerirían 206 pacientes para cada rama del estudio. Todos las pruebas estadísticas fueron de dos lados y se empleó el programa SPSS versión 10.0 para Windows (SPSS, Inc., Chicago, Ill), para el análisis de los datos.

Resultados

En total, 549 pacientes fueron evaluados y 418 fueron elegibles e ingresados al protocolo. Las razones para la exclusión fueron: colecistectomía de urgencia (n = 44), pacientes que recibieron antimicrobianos en las 2 semanas previas a la operación, principalmente a causa de colecistitis (n = 37), colecistectomía efectuada como una parte de cualquier otra operación mayor (n = 26), alergia previa a la cefuroxima o a la ampicilina-sulbactam (n = 19), colostomía (n = 2), enfermedad inflamatoria intestinal (n = 2) y diverticulosis colónica (n = 1). Todos los 418 pacientes elegidos fueron sometidos a colecistectomía electiva por colelitiasis; 228 (54,5%) con el método convencional y 190 (45,5%) con el método laparoscópico. La edad promedio de todo el grupo fue de 56.6 años (DE 13,7), 161 (38,5%) fueron varones y 217 (51.9%) fueron considerados de alto riesgo. Los casos de alto riesgo se distribuyeron homogéneamente entre los 2 grupos antimicrobianos (p = 0,20). El examen de la distribución de los pacientes con alto riesgo en relación con el procedimiento efectuado, mostró que 133 (58,3%) de los 228 que fueron sometidos a colecistectomía convencional presentaron un alto riesgo operatorio. También, 84 (44,2%) de los 190 que fueron colecistectomizados por vía laparoscópica fueron considerados de alto riesgo (p < 0,01). El promedio de hospitalización fue de 6,7 (DE 3,1) y 3 (DE 0,7) días para la colecistectomía convencional y laparoscópica, respectivamente.

La cefuroxima fue administrada a 207 (49,5%) de los 418 pacientes (Grupo A) y 211 (50,5%) de los 418 (Grupo B) recibieron ampicilina-sulbactam. Dos pacientes desarrollaron una colección estéril en la herida y no fueron incluidos en el análisis.

Globalmente, 19 (4,5%) de los 418 pacientes desarrollaron una ISQ en ambos grupos de profilaxis. La infección se presentó en 18 de los 207 pacientes del Grupo A y en 1 de los 211 del Grupo B (p < 0,001). Más específicamente, 17 (97,3%) de los 19 pacientes desarrollaron una ISQ de los tejidos blandos y 2 (1,7%) tuvieron un absceso subhepático postoperatorio. Las especies de
Enterococcus fueron el organismo predominante y se las aisló en 15 (78,9%) de los 19 pacientes, mientras que la E. Coli y las especies de Klebsiella siguieron en frecuencia. Todas las 15 ISQ que fueron atribuidas a especies de Enterococcus ocurrieron en el grupo de profilaxis con cefuroxima.

Quince (78,9%) de los 19 pacientes que desarrollaron ISQ fueron de alto riesgo. La principal enfermedad coexistente fue la diabetes en 14 (93,3%) de los 15. Los candidatos con cualquier condición que acarreaba un riesgo operatorio más alto desarrollaron ISQ postoperatoria significativamente más a menudo (p = 0,02). Este riesgo aumentado para ISQ se vio particularmente en los pacientes con diabetes (p < 0,001) y obesidad (p < 0,01). Ninguno de los 49 pacientes con diabetes el grupo ampicilina-sulbactam vs. 14 (29,2%) de los 48 del grupo cefuroxima tuvieron una infección (p < 0,001). En un análisis utilizando un puntaje ASA de 3 o mayor, se lo halló en 81 de los 207 pacientes del Grupo A vs. 73 de los 211 del Grupo B (p = 0,36) y en 13 de 19 pacientes con una ISQ (p = 0,006). La presencia de ictericia obstructiva o de colecistitis aguda dentro de los 2 meses previos a la cirugía no se asoció con el desarrollo de una ISQ postoperatoria (p = 0,20 y p = 0,60, respectivamente). En un modelo multivariado que incluyó edad, diabetes, técnica quirúrgica y tipo de antibiótico utilizado, el uso de ampicilina-sulbactam se asoció significativamente con protección contra la infección (OR, 0,04 [95% IC, 0,006-0,336]; p = 0,003), mientras que la presencia de diabetes fue un predictor significativo para el desarrollo de infección (OR, 12,9 [95% IC, 3,9-42,8]; p < 0,001).

Los cultivos de las muestras intraoperatorias mostraron un total de 192 resultados positivos (ya sea en bilis, mucosa parietal o ambos), en 116 (27,8%) de 418 pacientes, principalmente en el grupo de alto riesgo (n = 77; p < 0,01). Todas las 19 infecciones comprobadas ocurrieron en pacientes con bacterias en bilis, mientras que no ocurrió ninguna en pacientes sin bacterias en la bilis (p < 0,001). La presencia de bacterias en bilis intraoperatoria se asoció fuertemente con el desarrollo de una ISQ por enterococos (p < 0,001). Más de 1 especie aislada se vio en 17 (14,7%) de 116 pacientes, 13 de los cuales eran de alto riesgo quirúrgico. Los pacientes con resultados positivos para los cultivos intraoperatorios se distribuyeron equitativamente entre los 2 grupos (p = 0,60). Las especies de Enterococcus fueron aisladas en 46 (39,7%) de 116 pacientes que tenían resultados positivos de los cultivos intraoperatorios. Entre los últimos, 23 de 46 recibieron cefuroxima (Grupo A) como profilaxis y 15 (65,2%) de estos 23 desarrollaron una ISQ por enterococos, mientras que 23 (50%) de 46 pacientes recibieron ampicilina-sulbactam (Grupo B) y ninguno desarrolló una ISQ postoperatoria. En dos cultivos de pacientes con bacterias en bilis se identificó un Enterococcus faecium y 1 de ellos era resistente a la vancomicina. Sin embargo, los cultivos no se asociaron con una ISQ. Los microorganismos aislados de la bilis y de la mucosa parietal en los cultivos intraoperatorios fueron exactamente los mismos recogidos de la herida o de los cultivos de pus en todos los pacientes que desarrollaron una ISQ.

No se observó asociación estadística entre el tipo de procedimiento efectuado y el desarrollo de ISQ. La ISQ postoperatoria después de la administración de cefuroxima se halló en 13 (72,2%) de 18 y en 5 (27%,7%) de 18 pacientes sometidos a colecistectomía abierta y laparoscópica, respectivamente. Entre los 190 pacientes que fueron operados laparoscópicamente, 0 de 93 tuvieron infección en el Grupo B y 5 de 97 en el Grupo A. Tres de esos 5 pacientes tuvieron una ISQ de tejidos blandos y 2 de los 5, abscesos subhepáticos.

El tiempo quirúrgico promedio en todos los pacientes fue 45,3 (DE 15,5) minutos. Los pacientes que desarrollaron una ISQ tuvieron una duración significativamente más prolongada de la operación (78,9 [DE 25,9} vs. 43,7 [DE 12,8] minutos; p < 0,01). En relación con las dificultades técnicas durante la cirugía, 52 (12,4%) de los 418 pacientes tuvieron una rotura intraoperatoria de la vesícula (19 [8,3%] de 228 procedimientos abiertos vs. 33 [17,4%] de 190 laparoscópicos), principalmente debido al hallazgo de intensa inflamación y adherencias durante la cirugía. La presencia de bacterias en bilis fue comprobada en 38 (73,1%) de 52 de esos pacientes que también tuvieron un tiempo prolongado de operación (71,6 [DE 21,0] minutos). La rotura intraoperatoria de la vesícula se asoció fuertemente con el desarrollo de una ISQ (p < 0,001). La ISQ ocurrió en 16 (31%) de las 52 roturas y en 3 (1%) de 366 sin rotura (p < 0,001). En 11 (78,6%) de 14 pacientes que fueron sometidos a cirugía abierta y desarrollaron ISQ, existió rotura de la vesícula. Nueve de ellos eran pacientes con riesgo alto. Por otro lado, todos los pacientes que fueron sometidos a cirugía laparoscópica y desarrollaron ISQ tuvieron una rotura intraoperatoria de la vesícula.

La infección fue tratada en todos los pacientes mediante desbridamiento quirúrgico y drenaje del pus. Los pacientes recibieron antimicrobianos según las pruebas de sensibilidad a los antibióticos efectuadas en los cultivos de pus, ya sea de la herida o de los abscesos. Además de las especies de Enterococcus, fueron aisladas otras bacterias de las ISQ, incluyendo E. Coli, especies de Klebsiella y Enterobacter cloacae. Todos los enterococos aislados que crecieron en cultivos que fueron tomados del sitio de infección quirúrgica, fueron susceptibles a la ampicilina-sulbactam. Ambos abscesos subhepáticos presentaron especies de Enterococcus y fueron tratados mediante reoperación, evacuación completa del contenido purulento intraabdominal, drenaje y administración de antibióticos. No se administraron antibióticos postoperatorios en ninguno de los otros pacientes del estudio. No ocurrieron muertes postoperatorias.

Comentarios

El principal objetivo de este estudio fue presentar los beneficios del uso de ampicilina-sulbactam en lugar de cefuroxima como quimioprofilaxis en el escenario de la colecistectomía electiva.

Como resulta evidente por los resultados, la profilaxis con ampicilina-sulbactam fue por lejos mejor que la cefuroxima en la prevención de la ISQ después de la colecistectomía electiva. No sólo que la mayoría de las infecciones ocurrieron en el grupo de la cefuroxima, sino que también fueron las especies de enterococos los principales patógenos involucrados, que no son cubiertos por la cefuroxima o cualquier otra cefalosporina. Por el contrario, la ampicilina-sulbactam es efectiva contra los enterococos – especialmente el Enterococcus faecalis – así como contra otros gram negativos aeróbicos que comúnmente colonizan la bilis [25,25]. Las especies de Enterococcus están entre las bacterias más comúnmente aisladas en la bilis de los pacientes sometidos a colecistectomía por colelitiasis, junto con E. Coli y especies de Klebsiella [26].

Por otro lado, no se halló una diferencia significativa entre los 2 grupos para los otros patógenos. Esto puede indicar similar eficacia de los 2 regímenes para los patógenos no enterococos.

Los autores no fueron capaces de hallar un estudio similar randomizado que analizara de una manera sistemática el efecto de un régimen de profilaxis apropiado contra los enterococos en el desarrollo de una ISQ después de una colecistectomía electiva. Un estudio que investigó la cefazolina sódica vs. piperacilina en colecistectomía abierta encontró una mejor actividad in vitro de la piperacilina en comparación con la cefazolina contra las bacterias aisladas en los cultivos de bilis [27]. Sin embargo, 5 de 34 aislamientos de los cultivos biliares fueron identificados como enterococos y se observó solamente una infección mixta con especies de Enterococcus y otros 3 patógenos gram negativos en el grupo de la piperacilina. Otro estudio de 80 pacientes halló igual eficacia entre la ampicilina-sulbactam y la cefoxitina sódica como profilaxis en la cirugía biliar [28]. Los resultados del presente trabajo contradicen a los de un pequeño trabajo que comparó el uso de 3 en lugar de 1 dosis perioperatoria de clavulanato potásico de amoxicilina (una combinación similar a la usada en le presente estudio) con 1 dosis de ceftibuten y halló más infección en el grupo de la amoxicilina-clavulánico [29]. Otro estudio que abarcó 205 pacientes con cirugía del abdomen superior (incluyendo operaciones biliares) no encontró diferencias estadísticamente significativas en la infección de la herida entre el clavulanato potásico de amoxicilina y la cefotaxima sódica, una cefalosporina de 3º generación. Sin embargo, este estudio puede haber estado subpotenciado dado las muy pocas infecciones ocurridas en el grupo de la amoxicilina-clavulánico (4,5% vs. 7,4%).

El descubrimiento de bacterias en la bilis en el presente estudio se asoció con el desarrollo subsiguiente de ISQ. Cuando la misma ocurrió, fue provocada principal y exactamente por el mismo patógeno(s) hallado en los cultivos intraoperatorios. Este es un tema para una ulterior investigación, porque si bien los hallazgos de los autores concuerdan con otros previos [10,24], otros han reportado exactamente lo contrario [31]. Se hallaron bacterias en la bilis en una fracción significativa de la población de pacientes, especialmente en aquellos con riesgo alto de infección. Un porcentaje grande de pacientes tuvieron resultados positivos de los cultivos intraoperatorios para las especies de Enterococcus.

Este hallazgo confirma el papel de los enterococos en las infecciones del tracto biliar y brinda información racional para la administración de antimicrobianos con actividad anti-enterocócica en las colecistectomías [12-16,32]. El Enterococcus faecium, una especie que frecuentemente exhibe resistencia a los -lactámicos, fue muy raramente aislado en la serie de los autores y no se asoció con ninguna ISQ.

La bilis contaminada puede llevar a la colección de líquido piogénico si la vesícula se rompe durante la operación. La sobrevida depende del manejo final de dicha colección [33,34]. La perforación durante la operación de la vesícula biliar se atribuye a tracción, grasping, disección y remoción de la vesícula, y ocurre en el 10% al 15% de las cirugías convencionales y en el 15% al 25% de las laparoscópicas [34,35]. La vasta mayoría de las ISQ ocurre en pacientes que sufrieron una rotura vesicular durante su operación. El resto ocurre en pacientes de alto riesgo con diabetes. Esto probablemente no pueda atribuirse a una pobre técnica quirúrgica, dado que se notó exclusivamente en pacientes que recibieron cefuroxima. En el tope de la técnica quirúrgica apropiada, la profilaxis antimicrobiana perioperatoria parece jugar un rol significativo, y si se administra, ocurren pocas ISQ [11]. En contraste, algunos autores apoyan la idea de que la incidencia de ISQ no es alterada por la rotura de la vesícula si a partir de ello se aplica una técnica quirúrgica limpia [35,36]. Varios estudios realizados hasta el momento para examinar la profilaxis antimicrobiana en la colecistectomía electiva han dado resultados conflictivos. La profilaxis antibiótica puede no estar justificada en pacientes de bajo riesgo que van a ser sometidos a una colecistectomía laparoscópica [1-4]. No obstante, grandes estudios parecen sugerir que ni la colecistectomía laparoscópica ni la abierta deberían realizarse sin una adecuada profilaxis antimicrobiana perioperatoria [5-11]. El papel de la profilaxis puede ser más importante en pacientes con alto riesgo [1-4].

Aproximadamente la mitad de la población que participó en el presente estudio fue clasificada como de alto riesgo y acarreaba un mayor riesgo de infección. La ISQ postoperatoria ocurrió en la mayoría en estos pacientes de alto riesgo. El gran porcentaje de pacientes de alto riesgo incluidos en este estudio facilitó la documentación del efecto diferencial de la terapia y podría haber desviado los resultados hacia un efecto beneficioso de la profilaxis. Por otro lado, los dos pacientes que desarrollaron un absceso subhepático y que requirieron reoperación fueron de bajo riesgo, enfatizando que la ISQ puede ocurrir también en los pacientes con bajo riesgo.

El presente estudio está fortalecido por un porcentaje elevado inusual de seguimiento alejado. En efecto, todos los pacientes fueron contactados para las citas de seguimiento en el departamento quirúrgico para evitar las pérdidas durante el mismo. Durante esa conversación, se les preguntó específicamente a los pacientes sobre los síntomas y signos de la ISQ para no pasar por alto dicho evento. Por otro lado, este estudio está limitado por la falta de estratificación de los pacientes de acuerdo con el tipo de operación y al riesgo al principio del estudio y por la alta incidencia de enterococos hallada en esta cohorte. Esto pude ser atribuido a: 1) el gran aumento en la incidencia de infecciones enterocócicas en general (actualmente la tercera causa más común de bacteriemia en los Estados Unidos0 [37]; 2) una incidencia en aumento de las infecciones enterocócicas en Grecia, especialmente en el escenario nosocomial [38-40] y 3) el hecho de que cerca de un cuarto de los pacientes recibieron un procedimiento abierto y eran de alto riesgo y, por lo tanto, más propensos a la colonización con enterococos. Los resultados actuales sólo confirman el papel protector de la ampicilina-sulbactam en un escenario donde hay una alta prevalencia de enterococos. La vía biliar puede servir de “punto de apoyo” medio ambiental para dicho estudio. Sin embargo, en un entorno de profilaxis, el parámetro más importante puede ser el conocimiento detallado en relación con las características microbianas de los antibiogramas del área en cuestión y de la institución. El uso de profilaxis debería basarse en esos resultados. Además, varios otros regímenes conteniendo agentes con actividad anti-enterocócica (por ejemplo, piperacilina-tazobactam) pueden brindar resultados similares.

Las altas tasas de procedimientos abiertos observados tienen que ver con la decisión individual del cirujano después de obtener el consentimiento informado por escrito del paciente. El procedimiento elegido (abierto o laparoscópico) fue el que decidió el cirujano y no uno impuesto por el equipo de investigadores. No obstante, es exactamente esa población la que podría beneficiarse más con el régimen de profilaxis propuesto, especialmente si la incidencia de infección enterocócica es alta.

Además, los autores creen que la inclusión de los procedimientos abiertos es una fuerza adicional de este artículo.

En conclusión, la evidencia de que la ampicilina-sulbactam puede ser un mejor régimen que la cefuroxima para la profilaxis antimicrobiana durante una colecistectomía de rutina electiva – sea convencional o laparoscópica – es brindada en un gran estudio randomizado. La necesidad de una actividad anti-enterocócica en los regímenes de profilaxis empleados en la cirugía biliar no era clara hasta ahora, y esa es la mayor contribución de este esfuerzo.

También es evidente que una operación sin complicaciones, con una buena técnica quirúrgica, juega un rol importante en la no aparición de las ISQ. Sin embargo, este no es siempre el caso dado que la inflamación intensa y las adherencias en el sitio quirúrgico no son hallazgos inusuales en estos pacientes. Aunque los cirujanos competentes pueden argumentar que la profilaxis no es necesaria [41], no se han concebido aún medios para eliminar completamente las bacterias de la herida. Mientras aguardan estudios ulteriores que confirmen estos resultados (un estudio futuro debería estratificar los pacientes de acuerdo con el tipo de operación y el riesgo), los autores creen que los agentes con,  en lugar de sin actividad anti-enterocócica, pueden ser una mejor elección para los cirujanos dispuestos a usar profilaxis antimicrobiana en las colecistectomías electivas.