Introducción

Los estudios aleatorizados sobre estatinas y prevención de eventos asociados con la cardiopatía isquémica, que incluyeron un total de 51 353 pacientes, demostraron una reducción relativa de la mortalidad por todas las causas del 16.5% y de la mortalidad cardíaca del 23.5%. Dos de esos estudios también comunicaron una reducción del 20% en el riesgo relativo de muerte súbita. La reducción observada en estos y en otros estudios sobre las arritmias y la mortalidad cardíaca se debería fundamentalmente a la reducción mediada por estatinas de los episodios isquémicos, si bien algunos de esos beneficios pueden obedecer a los efectos sobre el sistema nervioso autónomo.

La hipótesis residió en que las estatinas tienen un efecto simpaticolítico independiente de los efectos antiisquémicos. Los autores evaluaron la acción de la simvastatina sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica. Se eligió el estudio de la VFC porque es una medición válida y reproducible de la función del sistema nervioso autónomo. Además, la VFC disminuida se asocia con un mayor riesgo de arritmias en los pacientes luego de un infarto, como también con mal pronóstico y muerte súbita en los pacientes con insuficiencia cardíaca o miocardiopatía dilatada.

Material y métodos

Se trató de un estudio prospectivo, de 6 semanas de duración, en el cual los pacientes fueron testigos de sí mismos, con el objetivo de evaluar los efectos de la simvastatina sobre la VFC en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica. Los pacientes debían tener 18 años o más y una fracción de eyección menor o igual al 40%. El estado cardiológico debía ser estable con tratamiento estándar y con las dosis objetivas o las máximas toleradas, por lo menos durante un mes antes del comienzo de la investigación. Se excluyó a los pacientes con cardiopatía isquémica, a los que tenían contraindicaciones para la utilización de estatinas y a los portadores de enfermedades que alteraran la VFC.

Los pacientes elegibles fueron evaluados inicialmente durante 5 minutos en condiciones basales y luego sometidos a pruebas de estimulación  para evaluar el sistema nervioso autónomo, las cuales incluyeron respiración profunda para estimular el sistema nervioso parasimpático y la maniobra de Valsalva para estimular el sistema nervioso simpático. Las pruebas se realizaron entre las 8 y las 13 horas para eliminar la variabilidad diurna.

Los registros de corta duración analizados incluyeron el poder espectral total (PET), la energía de alta frecuencia (AF) y la energía de baja frecuencia (BF). El espectro de energía de BF se evalúa entre 0.04 y 0.15 Hz y refleja la actividad simpática. El espectro de energía de AF se evalúa entre 0.15 y 0.4 Hz y refleja la actividad parasimpática.

También se evaluaron los efectos respiratorios sobre el análisis espectral de energía. El espectro de actividad respiratoria mide los cambios en el ciclo respiratorio, lo cual refleja la modulación parasimpática y la influencia en la VFC. La frecuencia del modo pico del espectro de actividad respiratoria, definido como la frecuencia respiratoria fundamental, brinda el dato respiratorio para el análisis de la AF. En el análisis de frecuencia de la VFC una amplitud de ventana de 0.12 Hz se centra sobre la frecuencia respiratoria central. Esta área bajo la curva espectral dentro de la región de AF se define como área de frecuencia respiratoria (RFa), refleja la actividad parasimpática y corresponde a la AF. También se midió el área de baja frecuencia (BFa) en el espectro de BF que permanece luego de sustraer la RFa, que refleja la actividad simpática y corresponde a la BF.

Después de las mediciones basales, los voluntarios fueron medicados con 20 mg/día de simvastatina durante 6 semanas, pasadas las cuales se repitieron las mediciones de la VFC.

Los criterios principales de valoración fueron los cambios relacionados con el tratamiento en el PET en posición sentada comparados con los datos basales. Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios relacionados con el tratamiento en el RFa con la respiración profunda (actividad parasimpática) y en el BFa con la maniobra de Valsalva (actividad simpática).

Resultados

De los 26 pacientes incluidos inicialmente, 25 completaron el protocolo. El promedio de edad fue de 55 años, con una fracción de eyección promedio del 28%. La clase funcional promedio fue de 1.6 y el 44% estaba en clase funcional 2 o más grave. El 92% de los pacientes recibía beta bloqueantes; el 88%, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; el 44%, digoxina y furosemida y el 12%, bloqueantes de los receptores de la angiotensina.

Los niveles basales de lípidos fueron compatibles con una población que no requería tratamiento con estatinas. La simvastatina tuvo el efecto esperado sobre el perfil lipídico, con una reducción significativa del 33% en el nivel de lipoproteínas de baja densidad (LDL [low-density lipoprotein], un aumento del 2% en el nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL [high-density lipoprotein]) y una disminución del 27% en el nivel de triglicéridos.

La frecuencia cardíaca no cambió durante el tratamiento. La presión arterial promedio en el momento del ingreso fue de 125.6/71,5 ± 4.6/2.3 mm Hg. La simvastatina produjo un descenso significativo a 111.6/67.4 ± 5.3/1.8 mm Hg.

No se observaron efectos de la simvastatina sobre los criterios principales de valoración del PET en posición sentada. Se observaron 2 valores extremos de PET, que fueron eliminados del análisis, pero nuevamente no se observaron efectos del fármaco sobre esos criterios. En forma similar, el criterio secundario de valoración del RFa con la respiración profunda o del BFa con la maniobra de Valsalva no cambió con el tratamiento.

El análisis bivariado no demostró correlación entre el cambio en el nivel de LDL y el cambio en el PET y en el RFa, y mostró una relación inversa entre el cambio en la concentración de LDL y el cambio en el BFa con la maniobra de Valsalva.

Discusión

Este estudio demostró que la simvastatina no tuvo un efecto significativo sobre la VFC en los pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica con un valor de colesterol dentro de los límites normales. Además, la simvastatina no demostró un efecto independiente al descenso de los lípidos sobre los parámetros de dominio de frecuencia de la VFC. Estos resultados sugieren que la reducción de la muerte súbita asociada con la simvastatina se debe a mecanismos distintos de los de la modulación independiente de los lípidos del sistema nervioso simpático. Sin embargo, y de acuerdo con el diseño de la investigación, los autores no pudieron excluir la modulación del sistema nervioso simpático mediada por la estatina debido a los efectos antiisquémicos en pacientes con cardiopatía isquémica.

La falta de efecto directo del tratamiento sobre la VFC observado en esta investigación sugiere que la acción sobre la modulación autonómica es un efecto principalmente dependiente del descenso de los lípidos. Sin embargo, un posible efecto específico de la estatina pudo haber sido reducido por la utilización elevada de beta bloqueantes e inhibidores de la enzima convertidora en los pacientes incluidos en este estudio, por su conocida influencia sobre los distintos parámetros que miden la VFC.

Si bien este estudio demostró que los parámetros de VFC en reposo no se relacionaron con los cambios en los niveles de LDL, se observó una relación modesta entre el cambio en las LDL y el cambio en el BFa con la maniobra de Valsalva. Este hallazgo puede indicar que la disminución de LDL puede mitigar la modulación simpática al estrés, explicación compatible con otros efectos conocidos del descenso de los lípidos. Como la activación simpática es un factor de riesgo conocido de arritmias ventriculares, esto sugiere un posible mecanismo para la disminución de la muerte súbita cardíaca asociado con las estatinas. La modulación del tono simpático con estos fármacos se puede explicar por los efectos sobre el óxido nítrico.

Los autores consideran interesante el hallazgo del descenso significativo de 14 mm Hg en la presión arterial sistólica y de 4 mm Hg en la diastólica. Opinan que este dato probablemente se relaciona con los efectos de la simvastatina sobre la síntesis de óxido nítrico endotelial y con la mejoría directa sobre la función endotelial. Se ha demostrado que las estatinas reducen la presión arterial a través de la mejoría de la función endotelial en pacientes con hipertensión arterial, en los que tienen dislipidemia y en los receptores de un trasplante renal. Si bien la población incluida en esta investigación no padecía hipertensión ni dislipidemia en el momento del ingreso, se ha comunicado que los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un deterioro de la función endotelial secundario a la disminución de la síntesis de óxido nítrico.

Conclusiones

En una población de pacientes sin cardiopatía isquémica ni dislipidemia, la simvastatina no produjo cambios en la VFC basal. La reducción de la concentración de LDL mediada por la estatina se asoció con una modulación simpática moderada al estrés. Este último hallazgo, que requiere una confirmación prospectiva, podría producir una menor susceptibilidad a los eventos arrítmicos.

SIIC