La penicilina ha sido el agente de elección, recomendado por la Academia Americana de Pediatría, la Asociación Cardiológica Americana y la Organización Mundial de la Salud, para el tratamiento de las faringoamigdalitis por estreptococo  b-hemolítico del grupo A (EBHGA) durante las últimas cinco décadas. Desde comienzos de la década de los ochenta, diversos estudios mostraron un incremento en el fracaso terapéutico con penicilina en la erradicación de este patógeno.
Las cefalosporinas fueron utilizadas exitosamente para el tratamiento de las faringoamigdalitis por EBHGA desde comienzos de la década de los setenta. Dos metaanálisis publicados (Pichichero ME y colaboradores [1991] y Deeter RG y colabora- dores [1992]) demostraron la superioridad de la terapia con cefalosporinas respecto del tratamiento con penicilinas para la erradicación del EBHGA. El objetivo de este estudio fue la realización de un metaanálisis de los ensayos controlados y aleatorizados para comparar la eficacia relativa de los tratamientos con cefalosporinas y penicilinas en las faringoamigdalitis por EBHGA en niños.

Métodos

Se utilizaron las bases de datos Medline (1966-2000) y Embase (1974-2000) para identificar los estudios controlados y aleatorizados que compararon los tratamientos con cefalosporinas y penicilinas en las faringoamigdalitis por EBHGA en menores de 18 años; no hubo restricciones en cuanto al idioma de origen. Además, se examinaron las referencias bibliográficas y los resúmenes de la  Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy y de la Society for Pediatric Research para identificar los ensayos relevantes no publicados. Fueron incluidos los estudios que cumplieron los siguientes criterios: pacientes menores de 18 años, confirmación bacteriológica del EBHGA, asignación al azar del tratamiento antibiótico por vía oral con cefalosporinas o penicilinas, duración de la terapia de 10 días y evaluación del resultado bacteriológico mediante la realización de un cultivo de fauces después del tratamiento.

Los criterios principales de valoración fueron: 1) la curación bacteriológica definida como la ausencia de aislamiento de EBHGA en los cultivos de fauces luego de completar el tratamiento antibiótico; y 2) la curación clínica definida como la resolución o mejoría de los signos y síntomas de la infección por EBHGA, concluido el ciclo antibiótico y durante el seguimiento.
El metaanálisis se efectuó sobre el conjunto de los datos de los ensayos, los cuales fueron agrupados por décadas: 1970-1979, 1980-1989 y 1990-1999. Se calcularon las diferencias en las tasas de curación bacteriológica luego del tratamiento con cefalosporinas en comparación con la terapia con penicilinas, y se expresaron como cociente de posibilidades (odds ratio [OR]) con los intervalos de confianza del 95% (IC). Un OR > 1 indicó una tasa de curación bacteriológica mayor para las cefalosporinas respecto de las penicilinas. Se determinó el OR sumario por la agrupación de los estudios por década, generación de cefalosporinas y cefalosporinas individuales con dos métodos: el modelo de efectos fijos de Peto y el modelo de efectos aleatorizados de DerSimonian y Laird. La heterogeneidad estadística entre los ensayos se evaluó mediante los análisis 2. La investigación de la heterogeneidad clínica se realizó mediante un análisis estratificado que agrupó a los ensayos según las décadas, la generación de cefalosporinas y las cefalosporinas individuales. Las tendencias en las tasas de curación bacteriológicas entre las 3 décadas se calcularon mediante la prueba z para tendencias. Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los OR sumarios para los criterios principales de valoración mediante la agrupación de los estudios por: 1) diseño doble ciego, 2) alta calidad, 3) descripción cuidadosa de la enfermedad, 4) evaluación de la adhesión al tratamiento, 5) serotipificación del EBHGA, 6) exclusión de los portadores de EBHGA, y 7) tiempo hasta el cultivo de curación luego de completada la terapia (óptimo 3-14 días). Por último, se efectuó un gráfico tipo embudo invertido del efecto estándar sobre el OR para determinar la existencia de un sesgo de publicación.

Resultados

Fueron incluidos en el metaanálisis 35 ensayos con 7 125 pacientes. El OR sumario para la tasa de curación bacteriológica en todos los 35 estudios fue de 3.02 (IC 2.49-3.67) en favor del tratamiento con cefalosporinas respecto de la terapia con penicilinas (p < 0.00001); los OR conjuntos para los ensayos en cada una de las 3 décadas fueron: 1970-1980, 2.06 (IC 1.27-3.34); 1980-1989, 2.84 (IC 1.97-4.09), 1990-1999, 3.25 (IC
2.49-4.23). A lo largo de las últimas 3 décadas, el tratamiento con cefalosporinas mostró una tendencia hacia una mayor tasa de curación bacteriológica en comparación con las penicilinas, aunque no alcanzó significación estadística (p = 0.09). El OR sumario para la tasa de curación clínica correspondiente a 30 ensayos con 6 448 pacientes fue de 2.33 (IC 1.84-2.97) a favor del tratamiento con cefalosporinas versus la terapia con penicilinas (p < 0.00001). Los OR conjuntos para los ensayos en cada una de las 3 décadas fueron: 1970-1980, 2.19 (IC 1.25-3.85); 1980-1989, 2.36 (IC 1.65-3.37); y 1990-1999, 2.30 (IC 1.62- 3.26). La tasa de curación clínica fue mayor con la terapia con cefalosporinas en comparación con el tratamiento con penicilinas; pero no hubo una diferencia significativa entre las décadas (p = 0.5).

Los análisis de sensibilidad para la curación bacteriológica favorecieron significativamente a la terapia con cefalosporinas versus el tratamiento con penicilinas cuando los estudios se agruparon de acuerdo con: diseño a doble ciego (OR 2.31, IC1.39-3.85, p < 0.001), alta calidad científica (OR 2.50, IC 1.85- 3.36, p < 0.00001), descripción de la enfermedad al momento del diagnóstico (OR 2.12, IC 1.54-2.90, p < 0.00001), estudio detallado de la adhesión a la terapia (OR 2.85, IC 2.33-3.47, p <0.00001), serotipificación del EBHGA (OR 3.10, IC 2.42-3.98, p< 0.00001), eliminación de los portadores de EBHGA para el análisis (OR 2.51, IC 1.55-4.08, p < 0.0002) y cultivo de curación 3-14 días postratamiento (OR 3.53, IC 2.75-4.54, p < 0.008). Los análisis de sensibilidad para las tasas de curación clínica demostraron una superioridad significativa con la terapia con cefalosporinas en comparación con el tratamiento con penicilinas cuando los estudios se agruparon de acuerdo con: descripción de la enfermedad al momento del diagnóstico (OR 2.08, IC1.06-4.06, p < 0.03), estudio detallado de la adhesión a la terapia (OR 2.27, IC 1.73-2.97, p < 0.00001), serotipificación del EBHGA (OR 2.55, IC 1.88-3.46, p < 0.00001), eliminación de los portadores de EBHGA para el análisis (OR 2.62, IC 1.65-4.16, p < 0.00005) y cultivo de curación 3-14 días postrata- miento (OR 2.49, IC 1.83-3.38, p < 0.006), alta calidad científica (OR 1.82, IC 1.03-3.21, p < 0.04); no hubo diferencias significativas cuando se consideró el diseño a doble ciego (OR 1.33, IC 0.62-2.83, p = 0.5).

En comparación con el tratamiento con penicilinas, cefalexina, cefadroxilo, cefuroxima, cefprozil, cefpodoxima, ceftibutén y cefdinir fueron estadísticamente superiores en la erradicación clínica y bacteriológica del EBHGA. Sobre la base de 16 y 12 ensayos (n = 3 119 y n = 2 513, respectivamente), las tasas de curación bacteriológicas y clínicas con las cefalosporinas de primera generación fueron estadísticamente superiores a la terapia con penicilina (OR 2.41, IC 1.90-3.06, p < 0.00001 y OR 2.36, IC 1.76-3.16, p < 0.00001, respectivamente). Se obtuvieron resultados similares con las cefalosporinas de segunda generación –tasas de curación bacteriológica basadas en 14 ensayos, 2 139 pacientes, OR 2.68, IC 1.74-4.13, p < 0.00001 y tasas de curación clínica sobre la base de 13 ensayos, 2 275 pacientes, OR 2.36, IC 1.78-3.13, p < 0.00001– y las de tercera generación –5 ensayos, 1 867 pacientes, tasas de curación bacteriológica, OR 3.93, IC 2.52-6.13, p < 0.002, y tasas de curación clínica, OR 3.28, IC 1.99-5.41, p < 0.00001–.

No se encontró heterogeneidad para la tasa de curación bacteriológica en los 35 estudios (p = 0.086), pero sí la hubo entre los 30 ensayos para la tasa de curación clínica (p = 0.004). Tanto para las tasas de curación bacteriológica como clínicas no se observó heterogeneidad en los estudios realizados en las décadas de los años setenta y ochenta, pero sí se encontró en los ensayos publicados en la década de los noventa. Se observó heterogeneidad en 2 estudios con loracarcef y en 3 con cefuroxima, aunque esta última se administró en dosis equivalentes a un cuarto de las estándar. No se halló heterogeneidad entre los ensayos que analizaron las cefalosporinas de primera y tercera generación, aunque sí se observó en aquellos que valora- ron las de segunda generación. El gráfico de forma simétrica (embudo invertido), no sugirió un sesgo de publicación. La inclusión de los estudios no publicados no alteró significativamente los resultados de los OR sumarios.

Discusión y conclusión

Los resultados de este metaanálisis indican que la probabilidad de fracasos bacteriológicos y clínicos en el tratamiento de las faringoamigdalitis por EBHGA es significativamente menor con la administración de una cefalosporina por vía oral, en comparación con la terapia con penicilina por vía oral. La probabilidad de un mayor éxito terapéutico con las cefalosporinas se incrementó en las últimas tres décadas, como consecuencia de mayores tasas de fracaso con las penicilinas a lo largo del tiempo.

Entre las razones para una mayor efectividad de las cefalosporinas en la erradicación del EBHGA de la faringe y amígdalas respecto de las penicilinas se mencionan: la presencia de copatógenos productores de betalactamasas que inactivan a la penicilina, pero no a las cefalosporinas; la mayor erradicación de ?-estreptococos por penicilinas versus cefalosporinas, dado que éstos son competidores ecológicos del EBHGA; y el logro de niveles bactericidas adecuados y sostenidos en fauces con las cefalosporinas a lo largo del ciclo terapéutico, debido a su mejor perfil farmacocinético y farmacodinámico respecto de las penicilinas.

No hay pruebas de que las cefalosporinas seleccionen más cepas resistentes en comparación con otros antibióticos b-lactámicos; pero su mayor espectro es motivo de preocupación. No se sabe si la utilización de las cefalosporinas como tratamiento de elección, junto con las penicilinas, para las faringoamigdalitis por EBHGA incrementará la selección de cepas resistentes. Otro motivo de preocupación es el mayor costo de las cefalosporinas, aunque éste constituye un pequeño porcentaje si se lo compara con los gastos ocasionados por el fracaso terapéutico.
En conclusión, la probabilidad de curación clínica y bacteriológica de las faringoamigdalitis por EBHGA en niños fue significativamente mayor después de 10 días de tratamiento con una cefalosporina oral en comparación con 10 días de terapia con penicilina. Los autores recomiendan incluir a las cefalosporinas como tratamiento de elección para las faringoamigdalitis por EBHGA.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.

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