La diabetes tipo 2 es un problema de salud importante en las personas de mediana edad y en los ancianos, por lo que es necesario establecer intervenciones para disminuir el riesgo. El estudio Women's Health Iniciative Hormone Trial (WHI) fue diseñado para determinar los riesgos y beneficios de la terapia de reemplazo hormonal en distintos aspectos de la salud general de mujeres posmenopáusicas sanas. El criterio primario de valoración de este estudio fue la muerte por enfermedad coronaria o el infarto de miocardio no fatal. Este estudio debió terminarse a los 5.6 años de seguimiento debido a un índice global que mostró que los riesgos generales de la intervención eran mayores que los beneficios.
En el presente trabajo los autores evaluaron otro aspecto del tratamiento hormonal, el efecto del tratamiento con estrógenos y progestágenos o placebo en la glucemia, la insulina, la resistencia calculada a la insulina y la incidencia de diabetes informada por las participantes durante el período de seguimiento.
Pacientes y métodos
Población en estudio. Se reclutaron para el WHI 16 608 mujeres posmenopáusicas entre los 50 y 79 años, todas ellas con el útero intacto. Los principales criterios de exclusión fueron: historia de cáncer de mama, presencia de cualquier tipo de cáncer en los últimos 10 años -exceptuando cáncer de piel no melanoma-, y tratamiento al momento del estudio con corticoides, anticoagulantes, tamoxifeno o alguna otra medicación selectiva con efecto sobre los receptores estrogénicos. También fueron excluidas del estudio las pacientes que informaron haber recibido anteriormente el diagnóstico de diabetes.
Intervenciones realizadas y aleatorización en ciego. Se administró a las participantes estrógenos y progestágenos combinados en una píldora diaria que contenía 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona. De la misma forma se administró el placebo al grupo control.
Recolección de datos, seguimiento y evaluación de los resultados. Las participantes concurrieron a una consulta inicial en la cual se evaluó su estado general de salud. En el examen físico se constató la altura, el peso, la circunferencia de la cintura y la presión arterial. El seguimiento se realizó con visitas cada 6 meses y el examen físico se repitió 1 vez por año, evaluándose también la adhesión al tratamiento mediante el recuento de píldoras. Se tomaron muestras de sangre de todas las mujeres al comienzo del estudio y en la primera visita anual, eligiéndose aleatoriamente un subgrupo de ellas en el que se midió en muestras pareadas la glucemia, la concentración de insulina y de lipoproteínas. En cada visita se evaluó la incidencia de casos de diabetes mediante la información aportada por la paciente sobre el diagnóstico de diabetes efectuado por su médico, con el tratamiento consecuente con drogas hipoglucemiantes o insulina.
Análisis estadístico. Al ser excluidas del estudio las mujeres que informaron padecer diabetes, el grupo analizado fue de 15 641 participantes. La resistencia a la insulina (RI) se calculó a partir del modelo homeostático de evaluación de RI, relacionando las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina, RI = Insulina x (glucosa/22.5). Se analizó la incidencia de diabetes, el número de mujeres que necesitaría recibir tratamiento para prevenir un caso de diabetes durante el tiempo de seguimiento, y se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la adhesión al tratamiento. También se evaluó el efecto del tratamiento al ajustar las tasas para el cambio inducido en el índice de masa corporal (IMC) y la circunferencia de la cintura.
Resultados
El 19% de las participantes recibía tratamiento para la hipertensión arterial y un 15% adicional presentó valores de presión arterial de 140-90 mm Hg o mayores en el primer control. No se hallaron diferencias al comienzo del estudio en los parámetros sanguíneos analizados entre ambos grupos de mujeres. Durante el primer año de seguimiento los niveles de glucemia disminuyeron 0.12 mmol/l en el grupo que recibió tratamiento hormonal, mientras que en el grupo que recibió placebo no hubo grandes cambios. Los niveles de insulina disminuyeron modestamente en el primer grupo de pacientes, con aumento de similares características en el grupo control. Estos cambios en la glucemia en ayunas y en los niveles de insulina resultaron en una disminución de la resistencia a ésta en el grupo tratado.
Después del primer año, no se observó diferencia entre ambos grupos de mujeres en los niveles de triglicéridos, pero sí en el colesterol total y LDLc, con una reducción significativa en el grupo de mujeres tratadas; también se registró un aumento de los niveles de HDLc. Tanto el índice de masa corporal como la circunferencia de la cintura disminuyeron en las pacientes tratadas.
Al tercer año, cuando el 37% de las mujeres ya no presentaba adhesión al tratamiento, algunas de las diferencias previamente descritas (glucemia, resistencia a la insulina e IMC) ya no resultaron estadísticamente significativas.
Después de un seguimiento promedio de 5.6 años, el riesgo de aparición de diabetes fue menor en el grupo de pacientes tratadas con estrógenos y progestágenos respecto de las que recibieron placebo. Hubo una incidencia acumulada de diabetes del 3.5% en el primer grupo, y del 4.2% en el grupo placebo. Esto representó una reducción absoluta de 15 casos de diabetes por 10 000 mujeres por año de tratamiento y una reducción relativa del riesgo de incidencia de diabetes del 21%. Por lo tanto, para prevenir 1 caso de diabetes en 5.6 años, 143 mujeres deberían ser tratadas con estrógenos y progestágenos.
El análisis de sensibilidad mostró que cuando se censó a las participantes que tomaron menos del 80% de las píldoras indicadas o comenzaron tratamiento con hormonas con rótulos a la vista la diferencia entre los grupos fue mayor, con un 33% de reducción del riesgo de incidencia de diabetes tratada en el grupo que recibió tratamiento hormonal. El índice de riesgo se mantuvo sin cambios luego del ajuste por los pequeños cambios en el IMC y la circunferencia de la cintura asociados con el tratamiento. En cambio, la presencia de obesidad y de circunferencia de la cintura aumentada al comienzo del estudio se asociaron firmemente con incidencia de diabetes después del ajuste por edad y efectos del tratamiento, con un riesgo 3 a 4 veces mayor.
Discusión
Los resultados del presente trabajo muestran que el tratamiento combinado con estrógenos y progestágenos resultó en una menor incidencia de diabetes en las mujeres participantes. Los autores afirman que este tratamiento hormonal logra disminuir los niveles de glucemia en ayunas, de insulina en ayunas, y la resistencia a la insulina tras 1 año de tratamiento. Sin embargo, señalan, la cantidad de participantes en las que se obtuvieron estos valores fue muy exigua para determinar con rigurosidad si estos cambios metabólicos pueden explicar la protección con el tratamiento hormonal respecto del desarrollo asociado de diabetes.
Las investigaciones previas que evaluaron la relación del tratamiento de reemplazo hormonal y la aparición de diabetes no fueron concluyentes y reflejaron resultados muy distintos. No obstante, tanto el WHI como otros estudios importantes y recientes comparten estos hallazgos. Los datos obtenidos demuestran que mediante el tratamiento hormonal se alcanzó una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del IMC y la circunferencia de la cintura; pero los autores resaltan que estos cambios no fueron mediadores de la reducción de la incidencia de diabetes. Si bien los cambios en los niveles de glucemia e insulina establecidos al año de seguimiento fueron pequeños, tomados en conjunto refieren una significativa disminución de la resistencia a la insulina. Los resultados sugieren que una menor resistencia a la insulina puede ser responsable de la menor incidencia de diabetes observada en las mujeres que recibieron tratamiento, aunque son necesarias investigaciones más profundas sobre éste y otros posibles mecanismos.
Niveles reducidos de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) se han asociado tanto con resistencia a la insulina como con la incidencia de diabetes en la mujeres posmenopáusicas; por lo tanto, para comprender los mecanismos por los que la administración de estrógenos y progestágenos disminuye la resistencia a la insulina y la aparición de diabetes será necesario definir la compleja relación entre las gonadotrofinas, las hormonas adrenales, las hormonas ováricas, las globulinas transportadoras y el tejido adiposo.
En síntesis, dicen los autores, los datos presentados sugieren que el tratamiento combinado con estrógenos y progestágenos reduce la incidencia de diabetes, posiblemente por una disminución de la resistencia a la insulina no relacionada con el tamaño corporal. Debido a los efectos adversos de los estrógenos equinos conjugados y el acetato de medroxiprogesterona observados en el WHI, los hallazgos del presente estudio no justifican la implementación de esta opción terapéutica en la prevención de la diabetes en mujeres posmenopáusicas. No obstante, los nuevos estudios que analicen estos aspectos deben tener en cuenta los efectos del tratamiento hormonal en la resistencia a la insulina y en la prevención de la diabetes.