La degeneración macular es un tipo de ceguera caracterizado por los cambios en la mácula, el área central de la retina que es responsable de la agudeza visual (ver Fig. 1). Dicha afección es una de las principales causas de pérdida de la visión en personas mayores, en el mundo occidental. Las últimas evidencias halladas señalan la existencia de anormalidades en componentes específicos de la matriz extracelular en esta enfermedad visual. Un estudio informó sobre la mutación en un gen de la proteína de la matriz extracelular conocida como fibulina 5, en pacientes con DMAE.
Mácula de un paciente con degeneración macular asociada con la edad.
Los depósitos amarillos, conocidos como drusas, se encuentran debajo del epitelio pigmentario de la retina y son la señal clínica de esta enfermedad.
Otras fibulinas ya han sido relacionadas con la degeneración macular. En 1999, Stone y colegas, descubrieron que la mutación en el gen de la fibulina 3 causa una forma poco frecuente de la degeneración macular conocida como malattia levetinese, que se caracteriza por un patrón distintivo radial de los depósitos maculares. Otros han demostrado que una sola mutación en el gen de la fibulina 6 está relacionado con un tipo, relativamente común, de degeneración macular relacionada con la edad (DMAE).
Las fibulinas han sido, recientemente, reconocidas dentro de la familia de las proteínas extracelulares que se encuentran en la membrana basal del epitelio y los vasos sanguíneos. Las fibulinas han sido identificadas como una familia de seis proteínas de la matriz extracelular que tienen funciones ligantes y estabilizantes de los complejos supramoleculares de la matriz extracelular. Las fibulinas median la interacción con las proteínas de la matriz extracelular tales como la elastina y laminina.
La fibulina 5 se encuentra de manera abundante en tejidos y órganos que son ricos en fibras elásticas, incluyendo la aorta, los pulmones, el útero y la piel. Se cree que sirve de vínculo entre los receptores de la superficie celular (como las integrinas) y las fibras elásticas extracelulares. Como consecuencia de su intervención en la elaboración y estabilización de la matriz extracelular, las fibulinas serían importantes en los procesos de organogénesis, vasculogénesis, fibrogénesis y tumorigénesis. En los humanos, algunas mutaciones de la fibulina 5 provocan cutis laxa, una enfermedad caracterizada por la pérdida de piel y reducción en la cantidad de fibras elásticas.
Es notable que cada una de las mutaciones de las fibulinas que han sido identificadas estén asociadas con un fenotipo de enfermedad ocular que se manifiesta en la interfase entre el epitelio pigmentario de la retina y la membrana de Bruch (ver Fig 2). La membrana de Bruch es un complejo estratificado de la matriz extracelular compuesto de una gruesa capa elástica rodeada a cada lado por una capa de colágeno y luego la membrana basal. A través de los años, numerosos estudios histopatológicos han mostrado que la membrana de Bruch sufre importantes cambios relacionados con la edad y los primeros cambios patológicos que se pueden detectar en la DMAE se observan en este sitio.
Estos cambios incluyen acumulación de lípidos y colesterol y la acumulación de depósitos anormales entre la membrana de Bruch y el epitelio pigmentario de la retina. Los más conocidos de dichos depósitos se denominan drusas. Aunque no se ha establecido una relación causa-efecto, una gran cantidad y zonas extensas de drusas, en especial en la mácula, han sido reconocidas como un fuerte factor de riesgo de DMAE. De acuerdo con su composición es probable que las drusas sean una manifestación de episodios inflamatorios locales crónicos.
Formación de drusas en pacientes con DMAE
La membrana de Bruch, formada por fibras de elastina, está bordeada por dos capas de colágeno, una exterior y otra interior. Junto a la capa de colágeno interior se encuentra una segunda lámina basal formada por epitelio retiniano pigmentario. Entre esta lámina y la capa de colágeno interior se forman drusas, pequeños depósitos extracelulares que son más frecuentes en los pacientes con mutaciones en el gen de la fibulina 5.
En conjunto, el vínculo de las mutaciones de las fibulinas con tipos de degeneración macular y con fenotipos determinados de drusas refuerza la importancia patológica de dichos depósitos y de la interfase entre el epitelio pigmentario de la retina y la membrana de Bruch en la DMAE.
Stone y sus colaboradores, han sugerido que niveles reducidos de la fibulina 5 mutante, podría alterar la estabilidad de las fibras de elastina en la membrana de Bruch. También cree que las mutaciones del gen de la fibulina 5 podrían interferir en la adhesión normal de las células del epitelio pigmentario de la retina al complejo de la membrana de Bruch, dando como resultado el desprendimiento de la capa epitelial de su sustrato, lo que ha sido observado en pacientes con mutación de la fibulina 5.
Conclusiones:
Aunque el porcentaje de casos de DMAE asociados con mutaciones de la fibulina 5, en el estudio de Stone et al., fue pequeño, es creciente la cantidad de información que vincula anormalidad de la matriz extracelular con la DMAE. Una mayor investigación sobre el tema serviría para clarificar la incidencia de las mutaciones en las fibulinas, elucidar las funciones estructurales y funcionales de las fibulinas en relación con la adhesión de las células del epitelio pigmentario de la retina y la función de la membrana de Bruch.