La nitroglicerina y otros nitratos orgánicos son importantes drogas empleadas a menudo en medicina cardiovascular. Todos los nitratos orgánicos sufren denitrificación, liberando óxido nítrico (NO) a través de un proceso de biotransformación que aún es poco comprendido.
El NO activa la enzima soluble guanilil ciclasa de las células musculares lisas, provocando aumento del nivel del segundo mensajero guanosinmonofosfato cíclico (cGMP), quien finalmente activa una proteinquinasa cGMP-dependiente.
Esta enzima media la vasodilatación a través de un proceso de inhibición de la fosforilación de diferentes proteínas involucradas en la regulación de los niveles intracelulares de calcio.
Todos los nitratos orgánicos ostentan potentes efectos vasculares, hemodinámicos y clínicos a corto plazo, aunque el hecho de que induzcan rápidamente tolerancia limita su aplicación clínica. Los mecanismos involucrados en el desarrollo de dicha tolerancia constituyen un importante problema para la farmacología cardiovascular.
Tolerancia a los nitratos: estado de los conocimientos
Las investigaciones iniciales enfocaron el problema sobre posibles anormalidades en la biotransformación y denitrificación de los nitratos orgánicos. Needleman propuso hace 30 años que dicho fenómeno se originaría en la biodisponibilidad reducida de grupos sulfhidrilo. Estudios más recientes se orientaron hacia las respuestas contrarregulatorias sistémicas para explicar la tolerancia a los nitratos. Se ha demostrado que la terapia con nitratos conduce a la estimulación del sistema nervioso simpático, la activación del eje renina-angiotensina y la expansión del volumen plasmático.
Se piensa que dichos cambios constituyen una respuesta homeostática destinada a restaurar el equilibrio hemodinámico, revirtiendo así los efectos de los nitratos. Los esfuerzos realizados hasta la fecha para contrarrestar estos mecanismos, incluyendo a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, han fallado.
Otras líneas de investigación han sugerido que la tolerancia a los nitratos se originaría en anormalidades de la transducción de las señales mediadas por NO, originando respuestas vasculares y hemodinámicas disminuidas a los nitratos. Se han postulado varios mecanismos involucrados, como la actividad disminuida de la guanilato-ciclasa, la hiperactividad de la fosfodiesterasa, la cual llevaría a un catabolismo elevado del cGMP y, finalmente, una reducción de la biodisponibilidad de NO mediada por la producción vascular aumentada de radicales libres, especialmente aniones superóxido.
Hipótesis del estrés oxidativo
El desarrollo de la hipótesis que asigna a los radicales libres un papel en la tolerancia a los nitratos introdujo el concepto de que el endotelio desempeña una función crítica en la mediación de los efectos de los nitratos durante las terapias prolongadas. La evidencia de que la nitroglicerina aumenta la producción de superóxidos, limitando así la biodisponibilidad endógena y exógena de NO explica varios aspectos de la tolerancia a los nitratos.
La producción en exceso de aniones superóxido es provocada por anomalías en la función de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NAD(P)H] unida a la membrana, la xantin oxidasa y la NO sintetasa endotelial. Los disparadores exactos de estos fenómenos permanecen desconocidos hasta la fecha, aunque se considera que los aumentos de nivel de la angiotensina II y la endotelina I, la actividad de la proteinquinasa C, y los cambios en el metabolismo de la L-arginina y la tetrahidrobiopterina, podrían estar involucrados.
Nueva evidencia acerca del papel de las fosfodiesterasas
Kim y colaboradores han destacado la importancia de la estimulación por parte de la fosfodiesterasa vascular en el desarrollo de tolerancia. Esta enzima aumenta su expresión y actividad tras la administración de nitroglicerina y, en el músculo liso, cataboliza el cGMP anulando la inhibición que éste ejerce sobre el ingreso de calcio a la célula. El incremento de la fosfodiesterasa reduce la sensibilidad vascular a todos los vasodilatadores cGMP-dependientes. Utilizando vinpocetina, un inhibidor altamente selectivo de la fosfodiesterasa-1, se logró evitar la tolerancia en pruebas in vivo.
La angiotensina II y la norepinefrina aumentan el ingreso de calcio a la célula del músculo liso, siendo este ion uno de los cofactores de la fosfodiesterasa-1A1. El incremento de la expresión y actividad de esta última enzima es compatible con una exagerada disminución de la concentración de cGMP en respuesta a la vasoconstricción, provocando un aumento de la recaptación celular de calcio.
Informes previos al de Kim han señalado que la tolerancia a los nitratos puede ser revertida con el uso de zaprinast, un inhibidor de la fosfodiesterasa-5. Sin embargo, es inexplicable por qué el dipiridamol, inhibidor inespecífico de las fosfodiesterasas, no tiene efecto sobre la tolerancia a los nitratos.
Existen aspectos poco claros en cuanto al impacto de los inhibidores de las fosfodiesterasas sobre la respuesta a corto plazo a la nitroglicerina. La vinpocetina parece aumentar la respuesta vascular a la nitroglicerina, aun antes de realizar tratamiento continuo con esta última, y lo mismo sucede con otros inhibidores de las fosfodiesterasas. La importancia del aumento inespecífico de los efectos de los nitratos mediante la inhibición de la fosfodiesterasa es resaltada por la interacción hallada entre el sildenafil y los nitratos.
El sildenafil, un inhibidor altamente selectivo e la fosfodiesterasa-5, demuestra una potente interacción con los nitratos orgánicos, aumentando la respuesta a corto plazo a la nitroglicerina y el efecto del 5-mononitrato de isosorbide durante los tratamientos a largo plazo. Se ha observado que la suplementación con N-acetilcisteína restaura el efecto vascular de los nitratos, aún cuando sea administrado en forma aguda, y esta interacción no es dependiente del mecanismo de tolerancia.
La hipótesis de la estimulación ejercida por la fosfodiesterasa-1 en el desarrollo de tolerancia debe confrontar la presencia o ausencia de tolerancia cruzada entre diferentes donantes de NO. Dado que todos ellos logran sus efectos cardiovasculares aumentando la biodisponibilidad de cGMP, debería esperarse tolerancia cruzada en presencia de estimulación por fosfodiesterasas, hecho que no siempre sucede.