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La obesidad provoca fragmentación mitocondrial y disfunción en los adipocitos blancos debido a la activación de RalA Resumen La disfunción mitocondrial es un rasgo característico de la obesidad en humanos y roedores, la resistencia a la insulina y la enfermedad del hígado graso. Aquí mostramos que la alimentación con una dieta alta en grasas (HFD) provoca la fragmentación mitocondrial en los adipocitos blancos inguinales de ratones macho, lo que lleva a una capacidad oxidativa reducida mediante un proceso que depende de la pequeña GTPasa RalA. La expresión y actividad de RalA aumentan en los adipocitos blancos después de la dieta alta en grasas (HFD). La eliminación dirigida de RalA en los adipocitos blancos previene la fragmentación de las mitocondrias y disminuye el aumento de peso inducido por la HFD al aumentar la oxidación de los ácidos grasos. Mecánicamente, RalA aumenta la fisión en los adipocitos al revertir la fosforilación inhibidora de Ser637 de la proteína de fisión Drp1, lo que lleva a una mayor fragmentación mitocondrial. La expresión en tejido adiposo del homólogo humano de Drp1, DNM1L, se correlaciona positivamente con la obesidad y la resistencia a la insulina. Por lo tanto, la activación crónica de RalA juega un papel clave en la represión del gasto de energía en el tejido adiposo obeso al cambiar el equilibrio de la dinámica mitocondrial hacia una fisión excesiva, lo que contribuye al aumento de peso y la disfunción metabólica. |
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Los investigadores descubrieron que cuando los ratones eran alimentados con una dieta rica en grasas, las mitocondrias dentro de sus células grasas se rompían y eran menos capaces de quemar grasas, lo que provocaba un aumento de peso. También descubrieron que podían revertir el efecto atacando un solo gen, lo que sugiere una nueva estrategia de tratamiento para la obesidad.
El número de personas con obesidad casi se ha triplicado desde 1975, lo que ha provocado una epidemia mundial. Si bien los factores del estilo de vida, como la dieta y el ejercicio, desempeñan un papel en el desarrollo y la progresión de la obesidad, los científicos han llegado a comprender que la obesidad también está asociada con anomalías metabólicas intrínsecas. Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han arrojado nueva luz sobre cómo la obesidad afecta a nuestras mitocondrias, las estructuras más importantes de nuestras células productoras de energía.
En un estudio publicado en Nature Metabolism , los investigadores descubrieron que cuando los ratones fueron alimentados con una dieta alta en grasas, las mitocondrias dentro de sus células grasas se dividieron en mitocondrias más pequeñas con capacidad reducida para quemar grasa. Además, descubrieron que este proceso está controlado por un solo gen. Al eliminar este gen de los ratones, pudieron protegerlos del aumento excesivo de peso, incluso cuando comían la misma dieta alta en grasas que otros ratones.
"La sobrecarga calórica por comer en exceso puede provocar un aumento de peso y también desencadena una cascada metabólica que reduce la quema de energía, empeorando aún más la obesidad", dijo Alan Saltiel, PhD, profesor del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de UC San Diego. "El gen que identificamos es una parte crítica de esa transición del peso saludable a la obesidad".
La obesidad, que afecta a más del 40% de los adultos en Estados Unidos, se produce cuando el cuerpo acumula demasiada grasa, que se almacena principalmente en el tejido adiposo. El tejido adiposo normalmente proporciona importantes beneficios mecánicos al amortiguar los órganos vitales y proporcionar aislamiento. También tiene importantes funciones metabólicas, como la liberación de hormonas y otras moléculas de señalización celular que instruyen a otros tejidos a quemar o almacenar energía.
En el caso de desequilibrios calóricos como la obesidad, la capacidad de las células grasas para quemar energía comienza a fallar, lo que es una de las razones por las que a las personas con obesidad les puede resultar difícil perder peso. Cómo comienzan estas anomalías metabólicas es uno de los mayores misterios que rodean la obesidad.
Para responder a esta pregunta, los investigadores alimentaron a ratones con una dieta alta en grasas y midieron el impacto de esta dieta en las mitocondrias de sus células grasas, estructuras dentro de las células que ayudan a quemar grasa. Descubrieron un fenómeno inusual. Después de consumir una dieta rica en grasas, las mitocondrias en partes del tejido adiposo de los ratones sufrieron fragmentación, dividiéndose en muchas mitocondrias más pequeñas e ineficaces que quemaban menos grasa.
Además de descubrir este efecto metabólico, también descubrieron que está impulsado por la actividad de una sola molécula, llamada RaIA que tiene muchas funciones, incluida la de ayudar a descomponer las mitocondrias cuando no funcionan correctamente. La nueva investigación sugiere que cuando esta molécula está hiperactiva, interfiere con el funcionamiento normal de las mitocondrias, desencadenando problemas metabólicos asociados con la obesidad.
"En esencia, la activación crónica de RaIA parece desempeñar un papel fundamental en la supresión del gasto de energía en el tejido adiposo obeso", dijo Saltiel. "Al comprender este mecanismo, estamos un paso más cerca de desarrollar terapias dirigidas que podrían abordar el aumento de peso y las disfunciones metabólicas asociadas al aumentar la quema de grasa".
Al eliminar el gen asociado con RaIA, los investigadores pudieron proteger a los ratones contra el aumento de peso inducido por la dieta. Profundizando en la bioquímica en juego, los investigadores encontraron que algunas de las proteínas afectadas por RaIA en ratones son análogas a las proteínas humanas que están asociadas con la obesidad y la resistencia a la insulina, lo que sugiere que mecanismos similares pueden estar impulsando la obesidad humana.
"La comparación directa entre la biología fundamental que hemos descubierto y los resultados clínicos reales subraya la relevancia de los hallazgos para los humanos y sugiere que podemos ayudar a tratar o prevenir la obesidad dirigiéndonos a la vía RaIA con nuevas terapias", dijo Saltiel. Apenas estamos empezando a comprender el complejo metabolismo de esta enfermedad, pero las posibilidades futuras son apasionantes".
Coautores del estudio: Wenmin Xia, Preethi Veeragandham, Yu Cao Yayun Xu, Torrey Rhyne, Jiaxin Qian, Ying Jones, Chao-Wei Hung, Zichen Wang, Hiroyuki Hakozaki y Johannes Schoneberg del Centro de Ciencias de la Salud de Texas, Hui Gao y Michael. Ryden en el Instituto Karolinska, Christopher Liddle, Ruth Yu, Michael Downes, Ronald Evans y Jianfeng Huang en el Instituto Salk de Estudios Biológicos; de la Universidad de Cornell.
Este estudio fue financiado, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones P30DK063491, R01DK122804, R01DK124496, R01DK125820 y R01DK128796).