El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de células plasmáticas caracterizada por la proliferación clonal de células B terminalmente diferenciadas en el contexto de un medio inmunosupresor que permite el escape inmunológico.

Ha habido avances notables en el tratamiento tanto de la enfermedad de primera línea como de la enfermedad recidivante y refractaria (R/R) que han mejorado drásticamente la supervivencia en los últimos años, incluido el uso de terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD38, inhibidores del proteasoma y fármacos imidos inmunomoduladores. Sin embargo, las terapias actuales no son curativas, con una supervivencia a 5 años inferior al 60% y la mayoría de los pacientes finalmente recaen con enfermedad resistente.

Como tal, un área crítica de descubrimiento reciente radica en nuevos enfoques inmunoterapéuticos para atacar el clon de células plasmáticas malignas y superar el microambiente tumoral inmunosupresor, que tiene el potencial de tratar la enfermedad previamente refractaria y crear una respuesta más duradera a la terapia.

Aquí, revisaremos los mecanismos de desregulación inmune en MM, así como los avances actuales en inmunoterapia inmune y celular, incluida la transferencia de células adoptivas, los activadores de células T, la inhibición de puntos de control y la terapia con vacunas.

La disfunción y evasión inmune en el MM está mediada por múltiples citocinas y vías de señalización celular que disminuyen la función de las células efectoras inmunes y crean un microambiente supresor en la médula ósea. La desregulación está impulsada en parte por componentes solubles como el factor de crecimiento transformante (TGF)- β, interleucina (IL)-10, IL-6 y prostaglandina E2, que son producidas por las células plasmáticas malignas y por otras poblaciones de células supresoras en el microambiente tumoral.

A medida que se ha ampliado la comprensión de estas interacciones complejas que alteran el equilibrio inmunológico, la inmunoterapia ha surgido como una estrategia para superar el microambiente tumoral inmunosupresor y promover la inmunidad antitumoral del huésped en el MM. Estos esfuerzos se han centrado en la activación y expansión de células efectoras que pueden apuntar y atacar células malignas, así como en la creación de una respuesta de memoria duradera para conferir remisión a largo plazo y protección contra la recaída tumoral.

El papel potencial de la inmunoterapia para el MM se estableció inicialmente con el efecto del injerto versus mieloma del trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-SCT). Se ha demostrado que el alo-SCT induce una remisión a largo plazo y una posible cura en un subconjunto de pacientes con MM, lo que se cree que se debe a la actividad antimieloma de los linfocitos alorreactivos del injerto.

Sin embargo, toxicidades significativas que incluyen infección, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y mortalidad relacionada con el tratamiento han limitado su uso, particularmente con la introducción de nuevos regímenes de inducción y mantenimiento en MM que conducen a mejores tasas de respuesta.

> Terapia CAR-T

La terapia de células T con receptor quimérico de antígeno (CAR-T)  ha demostrado tasas de respuesta espectaculares en pacientes con mieloma avanzado, lo que dio lugar a la aprobación de la FDA de dos productos CAR-T para pacientes con enfermedad R/R (idecabtagene vicleucel y ciltacabtagene autoloeucel).

En MM, las células CAR-T se estudiaron inicialmente dirigidas a una variedad de antígenos, incluidos CD19, CD138, cadenas ligeras, NKG2D y el antígeno Lewis Y, con resultados mixtos. Específicamente, los esfuerzos iniciales para apuntar a una población de células que propagan el mieloma utilizando un producto anti-CD19 CAR-T simultáneamente con un autotrasplante, aumentaron significativamente la supervivencia libre de progresión (SSP) en un pequeño subconjunto de respondedores. Sin embargo, los resultados más sólidos y prometedores en pacientes con enfermedad R/R se han demostrado con construcciones CAR dirigidas al antígeno de maduración de células B (BCMA).

A pesar de su papel transformador en el tratamiento de la enfermedad R/R y el potencial de remisión duradera, la aparición de resistencia a CAR-T sigue siendo un desafío importante. Se han descrito múltiples mecanismos de resistencia, incluida la aparición de clones negativos al antígeno, eliminación inmune o mala supervivencia de las células  y agotamiento de las células CAR-T

Otro obstáculo importante en la respuesta duradera a la terapia CAR es la supervivencia limitada del clon celular, y se están investigando métodos para promover la persistencia del producto CAR-T, incluida la optimización de la fabricación para aumentar la selección de subpoblaciones de células T madre y de memoria central.

Finalmente, la disfunción subyacente de las células T derivadas del paciente puede limitar la eficacia clínica del producto CAR-T fabricado. La terapia CAR-T se usa principalmente en pacientes con enfermedad R/R y, por lo tanto, los linfocitos autólogos han sido expuestos al medio inmunosupresor del tumor, así como a múltiples líneas de terapia antes de transducir la construcción CAR.

En resumen, las dramáticas tasas de respuesta observadas después de la terapia con células CAR-T dirigida por BMCA han agregado una herramienta vital al tratamiento de pacientes con enfermedad recidivante y han tenido un impacto significativo en la supervivencia de pacientes con mieloma refractario. Las limitaciones incluyen la falta de persistencia de la población de células CAR-T y la aparición de variantes negativas para el antígeno. Las estrategias para superar estos mecanismos de resistencia son un foco importante de investigación en curso e incluyen el desarrollo de CAR de doble objetivo y nuevos enfoques combinatorios.

> CARs alogénicos

Dado el éxito de las construcciones de CAR autólogas, se están explorando las células CAR-T alogénicas, con múltiples ventajas posibles sobre las células autólogas. Los productos alogénicos abordan múltiples desafíos logísticos con la fabricación y la calidad y pueden estar disponibles de inmediato para uso terapéutico en pacientes con enfermedad inestable. Además, los CAR alogénicos dependen de células T funcionales de donantes sanos, lo que puede evitar los desafíos discutidos anteriormente de las células T disfuncionales derivadas de pacientes con enfermedad R/R.

El principal inconveniente de este enfoque es la preocupación por el rechazo, lo que limita la persistencia del producto CAR alogénico, así como la posible EICH, y los intentos anteriores de reducir los efectos fuera del objetivo han incluido la eliminación del receptor de células T nativo (TCR) o el uso de células T.

> Linfocitos infiltrantes de médula

Los linfocitos infiltrantes de médula (MIL) son células T expuestas directamente a células malignas en el microambiente de la médula. Estas células se alojan, sobreviven y contienen una alta proporción de linfocitos citotóxicos específicos de tumores.

> Células T modificadas por TCR

Las células T modificadas por TCR (células T TCR) son células T nativas con TCRs editados para reconocer un antígeno tumoral específico presentado en el complejo mayor de histocompatibilidad. Mientras que las células CAR-T se unen exclusivamente a proteínas de la superficie celular, las células T TCR permiten apuntar a antígenos tanto intracelulares como extracelulares.

En el mieloma múltiple, se han desarrollado células T TCR dirigidas principalmente a antígenos del cáncer de testículo, como NY-ESO-1, que se sobreexpresa en aproximadamente un tercio de los pacientes con mieloma.

> Células NK y NK CARs

La terapia adoptiva con células NK representa una vía adicional prometedora para la inmunidad antitumoral. Las células NK poseen múltiples ventajas sobre las células T, incluida la actividad citotóxica sin exposición previa al antígeno o restricción de HLA y un riesgo reducido de EICH.

El bloqueo de los puntos de control inmunológico a través de los ejes PD-1/PD-L1 o CTLA4 ha tenido una eficacia clínica notable en otras neoplasias malignas para reducir la desregulación inmune en el microambiente tumoral y reactivar la inmunidad adaptativa nativa.

PD-L1 se expresa altamente en células plasmáticas malignas y se asocia con resistencia a la terapia y recaída, lo que sugiere que puede ser una vía importante en la mediación de la desregulación inmune. Sin embargo, el bloqueo farmacológico de PD-1 en el mieloma R/R no mostró beneficio clínico cuando se usó como monoterapia

Para reducir la evasión y la desregulación inmunitaria, se han desarrollado activadores de células T biespecíficos (BiTEs) en múltiples neoplasias malignas hematológicas. Estos anticuerpos se unen a un antígeno tumoral específico, así como a CD3, para inducir la colocalización de células T con células neoplásicas. Los anticuerpos BiTE utilizan el repertorio de células T nativas y pueden inducir una respuesta policlonal con expansión de las poblaciones de memoria; sin embargo, dependen de la calidad y función de las células T nativas, que pueden verse afectadas en el contexto de una enfermedad maligna.

En MM, el desarrollo de BiTE se ha centrado en BCMA como marcador de células plasmáticas. Comprender cómo incorporar mejor la terapia BiTE en una etapa más temprana del curso de la enfermedad y cómo secuenciar varias terapias dirigidas por BCMA es un área de investigación en curso. Es importante destacar que el uso de BiTE anti- BCMA como compañero en la terapia combinada, incluso con células CAR-T, medicamentos inmunomoduladores y vacunas, tiene el potencial de mejorar aún más los resultados para los pacientes con MM.

La terapia con vacunas contra el cáncer utiliza metodologías basadas en péptidos o células para facilitar la presentación de objetivos antigénicos específicos de tumores con el objetivo de activar y expandir las células T citotóxicas para atacar las células malignas. Las vacunas tienen el potencial de inducir una respuesta policlonal para capturar la heterogeneidad del tumor, así como inducir una respuesta de memoria para mitigar el riesgo de recaída de la enfermedad.

A pesar de cierta eficacia inmune, existen múltiples limitaciones importantes de la vacunación basada en péptidos antigénicos, incluida la resistencia potencial por escape antigénico y la regulación negativa de los antígenos diana. Para combatir esto, se han probado vacunas multiepítopos, y una de esas estrategias dirigida a los péptidos XBP1, CD138 y CS1 en el mieloma latente indujo una sólida respuesta inmune in vitro.

Las terapias basadas en el sistema inmunológico han demostrado resultados interesantes en pacientes con MM. Las áreas de investigación en curso siguen siendo la comprensión y la superación de los mecanismos de resistencia, la optimización de los enfoques combinatorios y la identificación de biomarcadores de resistencia y respuesta.

La potencia del tratamiento con células CAR-T se ha demostrado en el contexto de una enfermedad avanzada y actualmente se está investigando. El panorama actual del tratamiento del mieloma es tal que con agentes inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma y anticuerpos dirigidos al CD38, se pueden lograr respuestas profundas. La incorporación de una terapia inmunológica tiene el potencial de erradicar una enfermedad residual mínima para promover la vigilancia y proteger contra recaídas.

Resumen, traducción y comentario objetivo: Dr. Esteban Crosio