Patogenia, espectro de la enfermedad y manejo clínico | 20 DIC 21

COVID-19 en niños

Revisión orientada a la comprensión actual de la enfermedad por COVID-19 en niños
Autor/a: Annaleise R Howard-Jones, David P Burgner, Nigel W Crawford y otros Journal of Paediatrics and Child Health (2021
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencia bibliográfica
Texto principal
Introducción

La Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) como una pandemia mundial el 11 de marzo de 2020, y la propagación del síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha provocado una disrupción sanitaria, social y económica sin precedentes en todo el mundo.1

A nivel mundial, la comunidad de investigación se ha movilizado para generar un volumen asombroso de datos sobre la patogenia de la enfermedad, así como enfoques para el diagnóstico y manejo del COVID-19.

Esta revisión tiene como objetivo resumir la comprensión actual de la enfermedad por COVID-19 en niños, focalizando en investigación, atención clínica, pautas de tratamiento, desarrollo de políticas y promoción.

Patogenia de COVID-19

> Ingreso y replicación del virus

El SARS-CoV-2 es un virus de ácido ribonucleico (ARN) monocatenario con envoltura perteneciente a la familia Coronaviridae, relacionado con el SARS-CoV (el virus que causó la pandemia de SARS de 2002) y otros beta coronavirus con origen en murciélagos.2

La proteína de la espícula (S) del virus es clave para la infección humana y el antígeno principal para la inmunidad humoral y, como tal, es el antígeno utilizado en las vacunas autorizadas en la mayoría de las jurisdicciones.3

El principal receptor en células humanas para el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S es la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), con una afinidad de unión mucho mayor en el SARS-CoV-2 en comparación con SARS-CoV.4 Las mutaciones en el RBD del SARS-CoV-2 se asocian con una afinidad ECA2 mejorada y sustentan características clave de variantes como la Delta (B.1.617.2), que muestran aumento de transmisibilidad y evasión inmunitaria.5

La proteína ACE2 está presente en múltiples superficies epiteliales humanas incluyendo el tracto respiratorio superior e inferior, el tracto gastrointestinal y el epitelio endovascular. Evidencia limitada sugiere que la expresión de ACE2 en el epitelio respiratorio superior aumenta en todo el espectro de edades.6

El SARS-CoV-2 regula negativamente la expresión de ECA2 después de la infección y esto puede contribuir a la patología pulmonar, y más ampliamente a la desregulación de la fisiología relacionada con la angiotensina, en particular con respecto a la función endotelial y la inflamación. Paradójicamente, los niños muestran aumento de la densidad de la proteína ACE2 en los neumocitos, lo que puede conferir protección contra la desregulación del sistema angiotensina durante el COVID-19 agudo.7

Respuesta inmunológica en niños

La respuesta inmune en los niños al SARS-CoV-2 es de particular interés por dos razones1: el espectro agudo leve aparente de la enfermedad puede brindar lecciones importantes para el manejo de la enfermedad grave en adultos 2, y el fenómeno de inflamación sistémica post-infecciosa, conocido como síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico asociado temporalmente con SARS-CoV-2 (SIMP-ST), que se presenta principalmente en niños puede revelar nuevos conocimientos sobre respuestas inmunes adaptativas aberrantes.

Esfuerzos recientes han comenzado a diferenciar la respuesta inmune al SARS-CoV-2 entre adultos y niños. Un estudio australiano de una familia con infección por SARS-CoV-2 mostró que tanto adultos como niños mostraron respuestas inmunitarias adaptativas celulares, de anticuerpos y mucosas similares ante el SARS-CoV-2.8 Sin embargo, algunos de los niños no tenían pruebas de ácido nucleico por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para SARSCoV-2 detectables y tenían síntomas mínimos o leves, en contraste con los padres que eran sintomáticos y PCR positivos.8

Los autores sugirieron que la inmunidad de mucosas en los niños puede prevenir el establecimiento de la infección por SARS-CoV-2. Este hallazgo es ahora respaldado por una investigación detallada que muestra un aumento de la respuesta innata anti-viral en la vía aérea superior de los niños en comparación con los adultos.9

Curiosamente, parece haber diferencias en las células inmunes innatas circulantes en niños en comparación con adultos durante la infección por SARS-CoV-2.10 Los niños con infección por SARS-CoV-2 tienen una respuesta de anticuerpos más dirigida en comparación con los adultos. Además, los anticuerpos anti-espículas de los niños parecen tener menos actividad neutralizante.11

Si bien esto no explica las infecciones más leves en niños, los autores argumentan que la respuesta de anticuerpos más restringida y menos funcional puede ser secundaria a un mejor control del virus por las respuestas inmunes innata o de células T en los niños.11

Ancianos paradójicamente sanos tienen títulos más altos de inmunoglobulinas de reacción cruzada contra el SARS-CoV-2 (activos contra una variedad de coronavirus humanos) en comparación con los niños,12 y el COVID-19 grave en adultos se asocia con células T CD4+ específicas de SARS-CoV-2 con reacción cruzada de baja avidez.13

En conjunto, parece probable que la respuesta inmune innata en el tracto respiratorio superior sea más eficaz en niños y que las infecciones por coronavirus comunes previas y más frecuentes en adultos puedan resultar en memoria inmunológica que dificulte, en lugar de potenciar, la respuesta inmune específica a un neoantígeno como el SARS-CoV-2.12

Además, la senescencia del sistema inmune con deterioro de la producción tímica y del repertorio de receptores de células T en los ancianos,14 y el posible impacto en la función inmune innata de la obesidad y el síndrome metabólico,15 pueden alterar aún más las respuestas al SARS-CoV-2.

Los estudios de asociación de genotipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) con la gravedad de la enfermedad son pocos.16 Evidencia limitada sugiere que genotipos de HLA particulares pueden conferir vulnerabilidad a (o protección contra) enfermedades graves, y estas diferencias pueden marcar una variabilidad en el espectro de enfermedades entre los grupos étnicos,17 pero se requiere una mayor validación en grupos de pacientes más grandes. La comprensión de la inmunología en adultos versus niños sigue evolucionando, con muchos aspectos aún no aclarados por completo.

Presentación clínica de la enfermedad por COVID-19 en niños

Enfermedad leve que no requiere hospitalización

La mayoría de los niños con COVID-19 tienen una enfermedad leve, con infección asintomática reportada en 15-42% de los niños.18,22

Sin embargo, la precisión de las estimaciones de prevalencia en los países con un gran número de casos diarios generalizados de COVID-19 se ve limitada por la escasa evaluación de casos de niños sin síntomas.23

Los niños con infección sintomática por COVID-19 suelen presentarse con uno o más síntomas respiratorios, que son indistinguibles de los de infecciones virales respiratorias estacionales, más frecuentemente fiebre y tos.22 Las presentaciones inespecíficas son comunes y es posible que no se hayan reconocido o estén subestimadas en muchos estudios.24 La duración de la enfermedad aumenta con la edad con una duración media de 6 días en cohortes de niños en edad escolar.24

Los niños con COVID-19 leve o asintomático, que representan la mayoría de los casos pediátricos, pueden tratarse de forma segura sin hospitalización. La hidratación adecuada y los cuidados de apoyo son las prioridades de manejo primarias en estos niños, en común con otros virus respiratorios. En entornos con buenos recursos, la internación domiciliaria proporciona apoyo adicional, incluyendo un mayor control médico que opera predominantemente a través de la telemedicina.

Enfermedad pulmonar en niños hospitalizados

La hospitalización y el apoyo de cuidados intensivos se requieren solo en una pequeña proporción de niños con SRAS-CoV-2 positivo.25 Los factores de riesgo para enfermedad grave en niños incluyen menor edad26 y condiciones médicas preexistentes como obesidad, asma, diabetes mellitus y cáncer25; la infección en el período neonatal es un factor de riesgo particular.27

Los niños que desarrollan una enfermedad grave con requerimiento de sostén a nivel de cuidados intensivos es más probable que hayan tenido menos signos y síntomas del tracto respiratorio al momento de la presentación.25

El momento del deterioro de la respiración no está bien caracterizado en niños con enfermedad grave debido al bajo número de casos. Series de casos sugieren que la historia natural es similar a la de cohortes de adultos28 con hospitalización aproximadamente 1 semana después de la aparición de los síntomas y con lesión pulmonar aguda, si evoluciona, manifestada en la segunda semana.

Las investigaciones radiológicas en niños hospitalizados han mostrado opacidades en parches en las radiografías simples y opacidades en vidrio esmerilado en la tomografía computarizada (TC) de tórax.23 Dada la carga de radiación de la imagen por TC, esta modalidad no se justifica en un niño paucisintomático. Las características de laboratorio incluyen elevación de marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva en aproximadamente un 50% de los pacientes.23

La ferritina sérica y la lactato deshidrogenasa también pueden estar elevadas, y con menor frecuencia la procalcitonina, la velocidad de sedimentación globular y la interleucina-6.23 La mayoría de los niños con COVID-19 tienen un hemograma normal,19 con linfopenia (16%) y leucocitosis (10%) en una minoría,29 en contraste con los adultos en quienes la linfopenia es común.

Marcadores de coagulopatía como el dímero D pueden estar elevados, y con menos frecuencia los biomarcadores de lesión de órganos como troponina, pruebas de función hepática, péptido natriurético pro tipo B (pro BNP) y creatinina quinasa-MB.23

Manifestaciones extrapulmonares en niños hospitalizados

En los niños, la afectación extrapulmonar es rara pero puede ser grave.

Estos hallazgos no pulmonares, que incluyen manifestaciones neurológicas y disfunción cardíaca de diversa gravedad, son vistos en menos del 5% de los niños hospitalizados y a menudo coexisten con enfermedad pulmonar.23 A diferencia de la infección del adulto con SARS-CoV-2, la hepatitis aguda clínicamente significativa es rara en niños con COVID-19 aunque existen informes de casos ocasionales.30

Los hallazgos neurológicos en el COVID-19 agudo incluyen status epiléptico, encefalopatía, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré y síndromes desmielinizantes agudos.31Estos ocurren raramente, en aproximadamente el 4% de los niños hospitalizados, y son más comúnmente vistos en niños con condiciones neurológicas preexistentes.31 Una proporción significativa (37%) puede presentar déficits neurológicos al momento del alta hospitalaria.31

El COVID-19 agudo rara vez puede causar disfunción cardíaca, manifestándose como lesión aguda del miocardio, miocarditis, arritmias y cardiomiopatía. La fisiopatología propuesta32 es comparable al entendimiento de la lesión miocárdica en poblaciones adultas con COVID-19.

Síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico post-infección (SIMP-ST/SIM-C)

El SIMP-ST es un síndrome hiperinflamatorio relacionado con COVID-19, denominado así en el Reino Unido y como síndrome inflamatorio multisistémico en niños (SIM-C) en los EE. UU. y por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Inicialmente reportado en abril de 2020, el SIMP-ST ocurre aproximadamente 4-6 semanas después de la infección por SARS-CoV-2.33 Esta condición ha causado tanta, si no mayor, morbilidad y mortalidad en los niños como el impacto directo de la propia infección aguda.34

La edad pico para el SIMP-ST es de 9 a 10 años y suele seguir a una infección aguda insignificante ya que el COVID-19 pediátrico suele ser leve.35

Se estima que el SIMP-ST ocurre en aproximadamente uno de cada 3000 niños infectados con SARS-CoV-2,36 una cifra respaldada por los datos del registro australiano (tasa de notificación de casos < 1 por 1000 casos de COVID-19 en niños y adolescentes).37

El SIMP-ST también se ha descripto en niños más pequeños y en adultos. Es más común en poblaciones negras, hispanas y del sur de Asia.20 Las razones de estas diferencias raciales no están claras y pueden reflejar en parte diferencias socioeconómicas, como acceso a la atención de salud y poblaciones con mayor transmisión de SARS-CoV-2.

El SIMP-ST comparte algunas características con la enfermedad de Kawasaki (EK), pero es un síndrome distinto en términos de epidemiología, síntomas clínicos, signos y características de laboratorio.21 Está caracterizado más comúnmente por fiebre, erupción cutánea, inyección conjuntival, síntomas gastrointestinales (particularmente dolor) y shock debido a disfunción miocárdica.

Las características de laboratorio incluyen linfopenia, marcada inflamación (neutrofilia, aumento de la proteína C reactiva, procalcitonina y ferritina), coagulopatía (aumento del dímero D) y disfunción miocárdica (troponina y pro BNP elevadas).35

 

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