Macrófagos inmunidad e inflamación | 13 SEP 21

¿Por qué las personas con diabetes desarrollan COVID-19 grave?

Un nuevo estudio revela el mecanismo detrás de la tormenta de citocinas durante la infección por coronavirus
Autor/a: William J. Melvin, Christopher O. Audu, Frank M. Davis, Sriganesh B. Sharma, et al. Fuente: PNAS https://doi.org/10.1073/pnas.2101071118  Coronavirus induces diabetic macrophage-mediated inflammation via SETDB2

Resumen

COVID-19 induce una "tormenta de citocinas" inflamatoria prolongada y robusta que contribuye a una mayor morbilidad y mortalidad, particularmente en pacientes con diabetes tipo 2 (T2D). Los macrófagos son una población de células inmunitarias innatas clave responsables de la tormenta de citocinas que se ha demostrado, en la diabetes tipo 2, promover el exceso de inflamación en respuesta a la infección.

Utilizando monocitos periféricos y sueros de pacientes humanos con coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y un coronavirus de hepatitis murina (MHV-A59) (un modelo murino establecido de SARS), identificamos que el coronavirus induce un aumento de Mφ respuesta inflamatoria mediada por coronavirus inducida por una disminución de la histona metiltransferasa, SETDB2.

Esta disminución en SETDB2 tras la infección por coronavirus da como resultado una disminución de la trimetilación represiva de la histona 3 lisina 9 (H3K9me3) en los sitios de unión de NFkB en los promotores de genes inflamatorios, aumentando de manera efectiva la inflamación. Los Mφs aislados de ratones con una deleción mieloide específica de SETDB2 mostraron un aumento de la inflamación patológica después de la infección por coronavirus. Además, el IFNβ regula directamente SETDB2 en Mφs a través de la señalización JaK1 / STAT3, ya que el bloqueo de esta vía alteró SETDB2 y la respuesta inflamatoria a la infección por coronavirus.

Es importante destacar que también encontramos que la pérdida de SETDB2 media una respuesta inflamatoria aumentada en Mϕs diabéticos en respuesta a la infección por coronavirus. El tratamiento de Mφs diabéticos infectados por coronavirus con IFNβ revirtió la producción de citocinas inflamatorias mediante la regulación positiva de SETDB2 / H3K9me3 en los promotores de genes inflamatorios.

Juntos, estos resultados describen un mecanismo potencial para el aumento de la tormenta de citocinas mediada por Mφ en pacientes con T2D en respuesta a COVID-19 y sugieren que la orientación terapéutica del eje IFNβ / SETDB2 en pacientes con T2D puede disminuir la inflamación patológica asociada con COVID-19.

 

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