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Resumen COVID-19 induce una "tormenta de citocinas" inflamatoria prolongada y robusta que contribuye a una mayor morbilidad y mortalidad, particularmente en pacientes con diabetes tipo 2 (T2D). Los macrófagos son una población de células inmunitarias innatas clave responsables de la tormenta de citocinas que se ha demostrado, en la diabetes tipo 2, promover el exceso de inflamación en respuesta a la infección. Utilizando monocitos periféricos y sueros de pacientes humanos con coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y un coronavirus de hepatitis murina (MHV-A59) (un modelo murino establecido de SARS), identificamos que el coronavirus induce un aumento de Mφ respuesta inflamatoria mediada por coronavirus inducida por una disminución de la histona metiltransferasa, SETDB2. Esta disminución en SETDB2 tras la infección por coronavirus da como resultado una disminución de la trimetilación represiva de la histona 3 lisina 9 (H3K9me3) en los sitios de unión de NFkB en los promotores de genes inflamatorios, aumentando de manera efectiva la inflamación. Los Mφs aislados de ratones con una deleción mieloide específica de SETDB2 mostraron un aumento de la inflamación patológica después de la infección por coronavirus. Además, el IFNβ regula directamente SETDB2 en Mφs a través de la señalización JaK1 / STAT3, ya que el bloqueo de esta vía alteró SETDB2 y la respuesta inflamatoria a la infección por coronavirus. Es importante destacar que también encontramos que la pérdida de SETDB2 media una respuesta inflamatoria aumentada en Mϕs diabéticos en respuesta a la infección por coronavirus. El tratamiento de Mφs diabéticos infectados por coronavirus con IFNβ revirtió la producción de citocinas inflamatorias mediante la regulación positiva de SETDB2 / H3K9me3 en los promotores de genes inflamatorios. Juntos, estos resultados describen un mecanismo potencial para el aumento de la tormenta de citocinas mediada por Mφ en pacientes con T2D en respuesta a COVID-19 y sugieren que la orientación terapéutica del eje IFNβ / SETDB2 en pacientes con T2D puede disminuir la inflamación patológica asociada con COVID-19. |
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A lo largo de la pandemia de COVID-19, los médicos han notado que ciertos pacientes tienen un riesgo especialmente alto de desarrollar una enfermedad grave o morir a causa de una infección por coronavirus. La diabetes tipo 2, una afección que afecta a más del 10 por ciento de la población de EE. UU., es uno de los principales factores de riesgo de la enfermedad grave por COVID-19. Una nueva investigación de la U-M descubre por qué podría ser esto y ofrece esperanza para una terapia potencial.
El culpable parece ser una enzima llamada SETDB2. Esta misma enzima se ha relacionado con las heridas inflamatorias que no cicatrizan y que se encuentran en personas con diabetes. Trabajando en el laboratorio de Katherine Gallagher, MD de los Departamentos de Cirugía y Microbiología e Inmunología de Medicina de Michigan, el investigador W. James Melvin, MD, y sus colegas decidieron investigar un posible vínculo entre la enzima y la inflamación descontrolada que presenciaron de primera mano en pacientes con COVID en la UCI.
Comenzando con un modelo de ratón de infección por coronavirus, encontraron que SETDB2 estaba disminuido en las células inmunes involucradas en la respuesta inflamatoria, los macrófagos, de ratones infectados con diabetes. Más tarde vieron lo mismo en monocitos-macrófagos en la sangre de personas con diabetes y COVID-19 grave.
"Creemos que tenemos una razón por la cual estos pacientes están desarrollando una tormenta de citocinas", dijo Melvin.
En los modelos de ratón y en humanos, notaron Melvin y Gallagher, cuando SETDB2 disminuyó, la inflamación aumentó. Además, revelaron que una vía conocida como JAK1 / STAT3 regula SETDB2 en macrófagos durante la infección por coronavirus.
En conjunto, los resultados apuntan a una posible vía terapéutica. Los hallazgos anteriores del laboratorio demostraron que el interferón, una citocina importante para la inmunidad viral, aumentó la SETDB2 en respuesta a la cicatrización de heridas.
En su nuevo estudio, encontraron que el suero sanguíneo de pacientes en la UCI con diabetes y COVID-19 grave tenía niveles reducidos de interferón beta en comparación con los pacientes sin diabetes.
“El interferón se ha estudiado durante toda la pandemia como una terapia potencial, con esfuerzos que van y vienen entre tratar de aumentar o disminuir los niveles de interferón”, dijo Gallagher. "Mi sensación es que su eficacia como terapia dependerá tanto del paciente como del momento".
Para probar esto, el equipo del estudio administró interferón beta a ratones diabéticos infectados con coronavirus y vio que podían aumentar SETDB2 y disminuir las citocinas inflamatorias.
“Estamos tratando de identificar qué controla SETDB2, que es una especie de regulador maestro de muchas de estas citocinas inflamatorias de las que se oye que aumentan en COVID-19, como IL-1B, TNFalpha e IL- 6 ”, explicó Gallagher.
“Mirando en sentido ascendente a lo que controla SETDB2, el interferón está en el extremo superior, con JaK1 y STAT3 en el medio. El interferón aumenta ambos, lo que aumenta SETDB2 en una especie de cascada ".
Esto es importante, agregó, porque la identificación de la vía presenta otras formas potenciales de dirigirse a la enzima.
Melvin y Gallagher esperan que los hallazgos de este estudio sirvan de base a los ensayos clínicos en curso de interferón u otros componentes posteriores de la vía, incluidos los objetivos epigenéticos, para COVID-19. Su trabajo también destaca la necesidad de comprender el momento y la especificidad celular de la terapia y adaptar su aplicación a las condiciones subyacentes de los pacientes, especialmente a los pacientes con diabetes.
“Nuestra investigación muestra que tal vez si somos capaces de apuntar a los pacientes con diabetes con interferón, especialmente al comienzo de la infección, eso podría marcar una gran diferencia”, dijo Melvin.
Otros investigadores de la UM involucrados en este estudio incluyen a Christopher O. Audu, Frank M. Davis, Sriganesh B. Sharma, Amrita Joshi, Aaron DenDekker, Sonya Wolf, Emily Barrett, Kevin Mangum, Xiaofeng Zhou, Monica Bame, Alex Ruan, Andrea Obi, Steven L. Kunkel y Bethany B. Moore.