| Introducción |
Se reportaron más de 1.3 millones (12%) de casos de COVID-19 en niños en los Estados Unidos a fines de noviembre 2020.1 Varias series de casos han descrito las características clínicas de COVID-19 en pacientes pediátricos 2-8 y sugieren una enfermedad más leve en los niños en comparación con los adultos.4,5,7-11
Sin embargo, los niños pueden presentarse con un amplio espectro de enfermedades que van desde una infección asintomática hasta una enfermedad respiratoria grave y diversas complicaciones inflamatorias.12-14
La enfermedad grave o potencialmente mortal ocurre en aproximadamente el 10% al 20% de los adultos con COVID-19.15,16 El aumento de la edad, el sexo masculino y ciertas condiciones comórbidas son factores de riesgo de COVID-19 grave en adultos.17-20
Los niños médicamente complejos pueden tener más probabilidades de requerir cuidados intensivos, pero la mayoría de los estudios pediátricos tempranos no han evaluado factores de riesgo específicos con mayor detalle.4,5,7,8,11,21 Queda mucho por aprender sobre los factores de riesgo epidemiológicos, demográficos y clínicos de enfermedad grave por COVID-19 en niños.
Colorado ha reportado más de 36,000 casos pediátricos de SARSCoV-2 a principios de diciembre de 2020, lo que representa el 14% de todos los casos en el estado.22 El Hospital de Niños de Colorado (CHCO en inglés) ha establecido una de las cohortes más grandes de pacientes pediátricos de una sola institución con enfermedad de COVID-19 en los Estados Unidos.
En este estudio, los autores evaluaron los factores de riesgo de enfermedad grave entre los niños con infección por SARSCoV-2. Los hallazgos pueden ayudar a los proveedores de atención sanitaria de pacientes pediátricos y a las partes interesadas de la salud pública a adaptar el manejo clínico y a mejorar la planificación y la asignación de recursos para una pandemia.
| Materiales y métodos |
> Diseño y entorno del estudio
En este estudio de cohorte retrospectivo, los autores capturaron datos clínicos y epidemiológicos de todos los pacientes pediátricos con infección por SARS-CoV-2 en CHCO entre el 15 de marzo y el 8 de julio de 2020. CHCO es el centro de referencia pediátrico más grande para niños en una región de 7 estados e incluye un hospital de cuidados intensivos de 434 camas en Aurora, Colorado, un hospital de cuidados intensivos de 111 camas en Colorado Springs, Colorado, y 13 ubicaciones de la red adicionales que ofrecen servicios para pacientes ambulatorios, especialidades y atención de urgencias. Todos los sitios utilizan un registro de salud electrónico común (EHR; Epic systems, Verona, WI).
> Prueba de SARS-CoV-2
Se realizaron pruebas moleculares de SARS-CoV-2 en hisopos nasofaríngeos, lavados / aspirados nasofaríngeos, aspirados traqueales y muestras de lavado broncoalveolar utilizando 1 de los 4 ensayos cualitativos de PCR de transcripción inversa en tiempo real para detección molecular del SARS-CoV-2, a todos los cuales se les ha otorgado la Autorización de Uso de Emergencia (AUE) de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA en inglés): Panel de diagnóstico de RT-PCR en tiempo real de los CDC 2019-nCoV (CDC, Atlanta, GA), ensayo Directo Simplexa COVID-19 (DiaSorin Molecular LLC, Cypress, CA), ensayo Abbott RealTime SARS-CoV-2 (Abbott Molecular Inc., Des Plaines, IL) y prueba Xpert Xpress SARS-CoV-2 (Cepheid, Sunnyvale, CA).
Estos 4 ensayos tenían concordancia 100% positiva y negativa en estudios preclínicos, no demostraron reactividad cruzada con otros coronavirus humanos ni con un panel diverso de otros patógenos respiratorios comunes.
> Población de estudio
Se incluyeron todos los pacientes <21 años con pruebas moleculares para SARS-CoV-2 positivas realizadas en CHCO. Los pacientes ≥ 21 años se incluyeron solo si fueron seguidos por CHCO por una condición médica crónica. Las pruebas moleculares del SARS-CoV-2 estuvieron disponibles el 16 de marzo de 2020, con el primer paciente positivo identificado el 19 de marzo.
Durante las primeras 4 semanas, las pruebas se limitaron a pacientes admitidos con fiebre y síntomas respiratorios que dieron negativos para otros virus respiratorios en un panel multiplex y pacientes ambulatorios inmunodeprimidos sintomáticos. El 10 de abril de 2020, el CHCO comenzó a evaluar a todos los pacientes para detectar el SARS-CoV-2 al momento de la admisión.
El 18 de abril, se abrió un sitio de testeo para pacientes ambulatorios y antes de procedimientos. Excluyeron a los pacientes evaluados fuera del estado de Colorado, padres / cuidadores de pacientes pediátricos, mujeres embarazadas y trabajadores de la salud.
> Recopilación y manejo de datos
Los autores recibían un informe diario del EHR para cada paciente con resultado positivo de la PCR del SARS-CoV-2 en el sistema CHCO. Los datos demográficos y clínicos se extrajeron del EHR en tiempo real y se ingresaron en formularios estandarizados de recolección de datos desarrollados en REDCap, hospedado por la Universidad de Colorado, Denver.
Los datos del EHR incluyeron todos los servicios de urgencias / emergencias, de atención primaria o de atención por especialistas, notas para pacientes hospitalizados y resultados de pruebas de diagnóstico, según estén disponibles.
La etnia se registró según lo documentado en el EHR. El índice de masa corporal (IMC) se calculó a partir de la altura y el peso documentado en el EHR (medido en el último mes) para niños <12 meses de edad, dentro de los últimos 6 meses para aquellos de 1-5 años, y dentro del último año para niños > 5 años).
Aquellos con un IMC en el percentil 85 a < percentil 95 para la edad se consideraron con sobrepeso, aquellos ≥ al percentil 95 se consideraron obesos, y aquellos ≥ 120% del percentil 95 para la edad fueron considerados con obesidad severa.23,24 Las condiciones comórbidas activas fueron registradas como documentadas en el EHR y categorizadas de acuerdo al sistema corporal.
La historia de exposición, historial social y otros factores de riesgo para la adquisición de SARS-CoV-2 se registraron si estaban documentados en el EHR. Los resultados de las pruebas de diagnóstico se registraron para todos los pacientes hospitalizados durante el período de ingreso o a la resolución de los síntomas, para los pacientes ambulatorios desde el inicio de los síntomas hasta la resolución de los mismos, y para los pacientes asintomáticos si se realizó alguna prueba de laboratorio o imagen el mismo día que la prueba de PCR del SARS-CoV-2.
Las radiografías de tórax se consideraron anormales si la impresión incluía opacidad, consolidación o engrosamiento peribronquial del espacio aéreo.25,26 Clasificaron a los pacientes como pacientes que requieren cuidados intensivos si (1) fueron admitidos en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCI) por COVID-19 sintomático, o (2) fueron admitidos en la UCI neonatal por COVID-19 sintomático y requirieron un nivel más alto de soporte respiratorio que la cánula nasal de bajo flujo. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional Múltiple de Colorado con una exención de consentimiento informado.Análisis estadístico
Los autores describieron las características demográficas utilizando estadísticos de resumen. Los datos descriptivos incluyen a todos los pacientes elegibles con pruebas de SARS-CoV-2 y se presentan como medias y desviaciones estándar; medianas y rangos intercuartílicos; o cuentas y proporciones.
Entre todos los pacientes con infección sintomática por SARS-CoV-2, analizaron las probabilidades de resultados graves, definidos como:
(1) internación hospitalaria;
(2) necesidad de cuidados intensivos; o
(3) necesidad de apoyo para la respiración.
Los pacientes hospitalizados asintomáticos que se identificaron incidentalmente con el SARS-CoV-2 fueron excluidos de estos análisis. Se realizó regresión logística simple para el ingreso, el apoyo respiratorio y los cuidados intensivos.
La regresión multivariable agrupó variables para identificar predictores demográficos, predictores de comorbilidad, y predictores de síntomas de los resultados. Cada variable dentro de un grupo se evaluó utilizando los siguientes criterios: P <0,10 para la entrada y P <0,05 para lo restante.
Aquellas variables con > 20% de datos faltantes fueron excluidas de los análisis multivariables; estos incluyeron el IMC, los valores de laboratorio, el uso de oxígeno inicial y el historial de exposición; todos las demás variables tenían cero valores perdidos, por lo que no se requirió imputación.
Todos los análisis fueron de 2 colas y se consideraron valores de P <0,05 como significativos. No se realizó un análisis multivariable para el resultado de cuidados intensivos debido al pequeño número en esta categoría. Todos los análisis se realizaron en SAS 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).
| Resultados |
Población de estudio
Se identificó un total de 454 niños y jóvenes con una edad media de 11 años (límite superior 23 años), siendo el 42,1% mujeres, con infección por SARS-CoV-2 durante el período de estudio. La vasta mayoría (N = 427, 94%) se identificó durante el testeo ampliado en el que los niños asintomáticos y sintomáticos podrían ser testeados.
El número de casos por semana durante el período de estudio aumentó de manera constante y alcanzó su punto máximo en la segunda semana de julio. Los pacientes identificados como latinos o hispanos contribuyeron con el 54,6% de los casos, seguidos por los blancos no hispanos (22,9%) y negros no hispanos (5,1%). La proporción de pacientes con infección por SARS-CoV-2 con etnia hispana fue significativamente mayor que la población de pacientes atendida en CHCO en 2019 (29%, P <0,0001).
> Presentación clínica
Entre todos los pacientes con PCR positiva para SARS-CoV-2, 315 (69%) eran sintomáticos y 80 (18%) asintomáticos. El síntoma más común en el momento de la PCR positiva para el SARS-CoV-2 fue fiebre (> 100,4 F) (27%), seguida de tos (23%), y congestión o rinorrea (18%).
El factor de riesgo documentado con más frecuencia para exposición a COVID-19 fue un miembro de la familia que dio positivo para SARS-CoV-2 (N = 114, 25%) seguido de reuniones sociales de más de 10 personas (N = 85, 19%).
Los casos sintomáticos reportaron con mayor frecuencia estos factores de riesgo con 98 (31%) reportando un miembro de la familia con COVID-19 versus 16 (12%) de casos asintomáticos y 79 (25%) de casos sintomáticos que informaron de una reunión social en comparación con 6 (4%) de los casos asintomáticos.
Más de un tercio de los casos sintomáticos (N = 115, 37%) no tenían exposición documentada, mientras que más de dos tercios (N = 98, 71%) de los casos asintomáticos no tenían factor de riesgo documentado.
Casi la mitad (45%) de los niños con SARS-CoV-2 tenían al menos 1 condición comórbida. Los tipos más comunes de enfermedades concomitantes identificadas fueron pulmonares (16,7%), gastrointestinales (10,8%), y enfermedad neurológica (10,6%). De los 211 niños con datos de IMC disponibles, casi la mitad (45%) tenían exceso de peso. De estos, el 30% se clasificaron como obesos y el 11% fueron considerados severamente obesos.
Se admitieron un total de 85 niños (19%) de los cuales 66 (78%) eran sintomáticos. Los 19 pacientes restantes (22%) fueron admitidos por otras razones y nunca fueron sintomáticos para COVID-19.
Entre los 66 niños ingresados sintomáticos, el 55% requirió soporte respiratorio y el 17% requirió cuidados críticos. A un total de 40 pacientes ingresados se les realizaron radiografías de tórax en el ingreso, de los cuales 25 (63%) tenían hallazgos anormales. Cinco de 39 (13%) pacientes ingresados ??evaluados con un panel de patógenos respiratorios tuvieron coinfección con un virus adicional del tracto respiratorio.
> Tratamiento y resultados
De los pacientes ingresados por COVID-19 sintomático, la mediana de la estadía hospitalaria fue de 3 días (IQR, 1-6). Entre los 36 niños que requirieron asistencia respiratoria, 26 (72%) recibieron oxígeno a bajo flujo a través de la cánula nasal, 2 (6%) oxígeno de alto flujo a través de la cánula nasal, 5 (14%) ventilación con presión positiva no invasiva, 2 (6%) intubación / ventilación y 1 (3%) oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO en inglés).
Ocho pacientes (12%) recibieron terapia antiviral para COVID y 10 (15%) recibieron terapia inmunomoduladora dirigida contra COVID-19. Cinco pacientes requirieron readmisión por enfermedad relacionada con COVID-19, 1 de los cuales fue readmitido dos veces. Tres pacientes (4,5%) tuvieron complicaciones de tromboembolismo venoso. Un paciente médicamente complejo con múltiples comorbilidades preexistentes falleció por complicaciones de la ECMO.27 Todos los demás pacientes fueron dados de alta del hospital.
> Factores de riesgo para COVID-19 severo
Se evaluaron los factores de riesgo asociados al ingreso hospitalario sintomático. No hubo diferencias de sexo o raza/etnia asociadas con la necesidad de admisión. En comparación con los niños de 11 a 15 años, los bebés de 0 a 3 meses [odds ratio (OR), 7,86; P <0,001] y los adultos jóvenes > 20 años (OR, 5,09; P = 0,03) fue más probable que requirieran admisión. Las condiciones comórbidas surgieron como predictores significativos de ingreso.
La presencia de cualquier condición comórbida aumentó las probabilidades de admisión (OR, 2,73; P = 0,0003), y las probabilidades aumentaron con cada comorbilidad adicional (OR, 1,36; P <0,0001).
Varias categorías de comorbilidades aumentaron el riesgo de admisión, incluidas enfermedades pulmonares, gastrointestinales, endócrinas, neurológicas y psiquiátricas; condiciones con inmunocompromiso; e historia de parto prematuro.
Los diagnósticos específicos que incluyen asma, apnea obstructiva del sueño, requerimiento basal de oxígeno y diabetes o prediabetes se asociaron significativamente con el ingreso.
La obesidad resultó en más del doble de probabilidades de admisión y la obesidad severa aumentó casi 5 veces las probabilidades. Los síntomas de las infecciones de las vías respiratorias (que incluyen fiebre, tos, dificultad para respirar) fueron predictivas del ingreso, al igual que la diarrea, el dolor abdominal y la fatiga.
Muchos de los mismos factores de riesgo se asociaron con la necesidad de asistencia respiratoria y cuidados intensivos. Los factores de riesgo demográfico asociados con la necesidad de asistencia respiratoria incluyeron la etnia hispana, la edad de 0 a 3 meses o > 20 años.
Las condiciones comórbidas como obesidad y asma se asociaron con la necesidad de soporte respiratorio, al igual que varios síntomas de infección respiratoria en el momento de la prueba del SARS-CoV-2.
La necesidad de cuidados intensivos se asoció con la apnea obstructiva del sueño (OR, 4,7; P = 0,04) como con la proteína C reactiva elevada (PCR) en el momento del ingreso. La mediana de PCR entre los pacientes que requirieron cuidados intensivos fue de 17,7 mg / dl (IQR, 5,3-22,9) en comparación con aquellos que no requieren cuidados intensivos (1,95 mg / dl; IQR, 0,7–5,5).
Por cada aumento de 1 unidad en la PCR al ingreso, las probabilidades de requerir cuidados críticos aumentaron en 1,2 (P = 0,02). Otros valores de laboratorio al ingreso no se asociaron con la necesidad de cuidados intensivos, incluyendo recuento de glóbulos blancos, recuento absoluto de neutrófilos, recuento de plaquetas, procalcitonina, ferritina, dímero D y lactato.
En el análisis multivariable, la edad de 0 a 3 meses o > 20 años continuó siendo un importante predictor demográfico de necesidad para admisión y asistencia respiratoria. Las condiciones comórbidas que permanecieron significativamente asociadas con la admisión incluyeron condiciones que generen inmunocompromiso, enfermedad gastrointestinal, antecedentes de parto prematuro, asma y diabetes / prediabetes, mientras que solo la enfermedad gastrointestinal y el asma permanecieron significativamente asociados con soporte respiratorio.
La fiebre, dificultad para respirar y los vómitos en la presentación se mantuvieron significativamente asociados con la admisión y el soporte respiratorio.
| Discusión |
En esta gran cohorte pediátrica identificada en una red de hospitales terciarios de referencia, los autores identificaron factores importantes asociados con COVID-19 severo en niños. Es importante destacar que se enfocaron en los niños sintomáticos que ingresaron y requirieron asistencia respiratoria o que recibieron cuidados críticos para informar mejor a los proveedores de atención médica sobre la población en riesgo de COVID-19 grave.
En esta cohorte, 1 de cada 5 niños sintomáticos con infección por SARS-CoV-2 requirió admisión hospitalaria. Surgieron factores de riesgo claros para la admisión o la necesidad de asistencia respiratoria, incluidos los extremos de edad, la obesidad y otras comorbilidades subyacentes. La PCR elevada fue predictiva de la necesidad de cuidados intensivos.
Estos hallazgos apoyan las tendencias demográficas identificadas en la literatura de los Estados Unidos y otros lugares.3–5 De forma similar a otros estudios, encontraron una distribución de edad bimodal entre los que requieren admisión siendo los lactantes y los adultos jóvenes los que tenían mayor probabilidad de ser admitidos.5,11,28
Detectaron un predominio masculino entre los niños y jóvenes que dieron positivo, pero el sexo no fue un factor predictivo de COVID-19 severo. Casi el 70% de los niños de la cohorte con PCR positiva para el SARS-CoV-2 eran sintomáticos, y el 21% requirió ingreso hospitalario y el 3,5% cuidados críticos, similar a otros informes pediátricos.4,5
Es alentador que la duración de la internación sea relativamente corta y la necesidad de intubación / ventilación mecánica o ECMO fue poco frecuente, consistente con la literatura publicada sobre niños con COVID-19.4,29,30
Identificaron una disparidad étnica con sobrerrepresentación de niños que se identifican como hispanos en comparación con la población atendida por CHCO y la población general de Colorado.11,31 Las disparidades raciales y étnicas han surgido como un predictor clave de COVID-19 en adultos y niños en todo Estados Unidos. 9,32–37 En Colorado, mientras que las poblaciones hispanas y latinas constituyen el 21,7% de los residentes de Colorado, han representado 36,9% de los casos de COVID-19.22
Este estudio demuestra una mayor disparidad entre los niños y jóvenes hispanos en Colorado. Además, la etnia hispana se asoció con mayores probabilidades de soporte respiratorio en el análisis univariable pero no en un análisis multivariable, lo que indica que algún otro factor entre los niños hispanos puede haber estado confundiendo esta asociación.
Varios factores pueden estar contribuyendo a estas disparidades étnicas y raciales, que merecen una mayor exploración, incluida una mayor prevalencia de comorbilidades médicas, lugares de alta densidad, estigma y barreras para acceder a la atención médica.38-41
Este estudio investigó los factores de riesgo de COVID-19 grave definido como necesidad de admisión, asistencia respiratoria o cuidados intensivos. Identificaron condiciones comórbidas particulares, incluido el asma, diabetes y obesidad, para predecir enfermedades pediátricas más graves de COVID-19.
Existe una creciente evidencia de que los niños con comorbilidades (en particular pacientes médicamente complejos) pueden tener un mayor riesgo de hospitalización y cuidados intensivos.3,5,42
Un tercio de los niños en este estudio, que fueron categorizados como con comorbilidad gastrointestinal, requirió una sonda de gastrostomía o yeyunostomía, que apoya la asociación de COVID-19 severo con complejidad médica.
Entre los niños con enfermedad endocrina, un tercio tenía diabetes mellitus o prediabetes, que están relacionados con los resultados de COVID-19 en estudios de adultos.43,44 La obesidad ha surgido como un factor de riesgo independiente de COVID-19 severo en adultos, con evidencia creciente de la misma tendencia en los niños.11,17-20,45,46
Varios factores pueden estar contribuyendo a esta asociación, incluida una mayor prevalencia de otras comorbilidades médicas, complicaciones relacionadas con la obesidad, raza / etnia y factores socioeconómicos o conductuales.46,47 Treinta por ciento de los pacientes de esta cohorte con datos de IMC eran obesos, lo cual es alarmante, ya que la tasa de obesidad informada en niños de 10-17 años en Colorado es solo del 10,7% .48
La obesidad y la obesidad severa en esta cohorte se asoció significativamente con la admisión y el apoyo respiratorio; sin embargo, debido a la falta de datos, no pudieron incluir esta variable en los análisis multivariables.
Es importante destacar que la PCR elevada surgió como un factor de riesgo claro para niños que requieren cuidados intensivos, de acuerdo con otros 2 estudios de EE. UU. en niños.3,49,50
Un historial de apnea del sueño también surgió como un factor de riesgo de cuidados intensivos en esta cohorte. Sin embargo, no identificaron cualquier otro factor demográfico o clínico asociado con la necesidad de cuidados intensivos, posiblemente debido a la potencia inadecuada para detectar estas asociaciones dado el pequeño número de admisiones a cuidados intensivos en esta cohorte.
Ésta es una de las cohortes pediátricas más grandes notificadas con más de 400 niños y jóvenes. Realizaron un análisis exhaustivo de los factores asociados con un COVID-19 más grave en niños, incluyendo datos demográficos, condiciones comórbidas y síntomas en la presentación. Los autores se enfocaron en los niños sintomáticos para asegurarse de que los niños ingresados ??por otras razones no sesgaron los resultados. Además, realizaron un análisis multivariable para abordar posibles factores de confusión.
Los datos se limitaron a los disponibles en el EHR; aunque se disponía de datos suficientes para la mayoría de los participantes, se dispuso de información limitada en algunos casos ambulatorios. Cambiar las recomendaciones sobre a quién testear también puede haber afectado los hallazgos; el enfoque temprano en evaluar solo a los niños admitidos sintomáticos puede haber sesgado la cohorte hacia la inclusión de más niños enfermos, pero solo el 6,9% de la cohorte fue diagnosticada mientras se realizaba la prueba restringida, por lo que no anticipan que esto haya creado un sesgo significativo.
En conclusión, encontraron que la edad, las condiciones comórbidas y los niveles elevados de PCR son factores de riesgo de COVID-19 grave en niños. Los hallazgos de este estudio pueden brindar información a los proveedores pediátricos y a los funcionarios de salud pública para adaptar el manejo clínico, la planificación de una pandemia y la asignación de recursos.
El asesoramiento a familias con niños con condiciones médicas comórbidas debe incluir una discusión de mayor riesgo de enfermedad grave. Los proveedores de atención médica pueden considerar la detección de PCR en el momento de la admisión para informar la necesidad de cuidados intensivos. La investigación adicional debe evaluar enfoques para mitigar estos factores de riesgo y explorar asociaciones de etnia y COVID-19 en niños.
| Comentario |
El presente estudio analiza predictores de enfermedad grave por Covid-19 en niños. Al momento de la realización del estudio, de marzo a julio de 2020, los autores describen que los factores de riesgo de presentar enfermedad grave por Covid-19 incluyen los recién nacidos pretérmino, la edad menor de 3 meses o mayor a 20 años, las comorbilidades como el inmunocompromiso, los factores gastrointestinales, la diabetes y el asma.
Es necesario considerar el período acotado en que se realizó este estudio, siendo imprescindible la evaluación en otros escenarios y con un seguimiento en plazos mayores para realizar recomendaciones para la toma de decisiones a nivel de salud pública.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa