El hiperinsulinismo congénito (HIC) pertenece a un grupo amplio de trastornos genéticos que resultan en hipoglucemia hiperinsulinémica (HH) persistente.

En el HIC, ocurren mutaciones en varios genes de la célula β pancreática que regulan la vía de secreción de insulina, dando lugar a un aumento de la liberación de la misma.

Se identifica una causa genética subyacente en hasta el 40% de los niños con la enfermedad.⁽¹⁾ Aunque raro, ya que ocurre en aproximadamente 1 de cada 50.000 nacidos vivos, el HIC es la causa más común de HH persistente en el período neonatal. La incidencia aumenta hasta 1 de cada 2500 para poblaciones con altos índices de consanguinidad^.(2)

En lactantes con hipoglucemia persistente a pesar de la infusión de glucosa y la alimentación frecuente alta en calorías, el HIC debe ser descartado como diagnóstico subyacente.

La insulina detectable y el aumento del péptido C sérico al momento de la hipoglucemia junto con un aumento de las tasas de infusión de glucosa (TIG) (la TIG mínima normal para mantener la euglucemia es de ~ 4-6 mg/kg por minuto dentro de los primeros días después del nacimiento) tienden a ser diagnósticos.

Otras condiciones endócrinas y metabólicas deben descartarse en este momento con pruebas complementarias de laboratorio. También se deben realizar pruebas genéticas para identificar mutaciones específicas que pueden ayudar en las estrategias de tratamiento.^(1)(3)(4)

Debido a su alto índice de consumo de glucosa, el cerebro neonatal es más propenso a sufrir lesiones cerebrales hipoglucémicas.

Además, el hiperinsulinismo disminuye la producción de cetonas, que sirven como fuente alternativa de combustible para el cerebro.⁽¹⁾ Como era de esperar, el HIC se asocia con un alto riesgo de alteración del neurodesarrollo, siendo su diagnóstico y manejo precoz esencial para los médicos.

En las células β pancreáticas normales, la glucosa intracelular se metaboliza para producir energía en forma de adenosina trifosfato (ATP) a través de la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC). Esta mayor fuente de combustible luego se une a los canales de potasio sensibles a ATP (K_ATP) intramembranosos, cerrándolos.

Estos canales, cuando se inactivan,  despolarizan toda la membrana celular, lo que da como resultado la activación de canales de calcio dependientes de voltaje. Cuando se activan, el calcio entra en la célula y desencadena la secreción de insulina. Todo este proceso está mediado por varios genes que, cuando mutan, pueden afectar la secreción de insulina.^(1)(5)(6)

Histológicamente, el HIC se clasifica en 3 subtipos: focal, difuso y atípico. La enfermedad focal afecta una pequeña porción de las células β pancreáticas y suele ser de herencia esporádica, ^(2)(6)(7) resultando de una mutación genética de herencia paterna o una pérdida del alelo de 11p15 heredada por vía materna.⁽⁸⁾⁽⁹)

La enfermedad difusa, a menudo heredada con un patrón autosómico dominante o recesivo, afecta a todas las células β pancreáticas.^(2)(6)(7) Por lo tanto, las pruebas genéticas son beneficiosas para diferenciar entre estos 2 tipos. La forma atípica muestra un patrón de mosaico tanto de células β normales como anormales y no ha tenido ninguna asociación con una causa genética conocida.^(1)(7)(10)

Las mutaciones en estos genes pancreáticos son la causa de la desregulación de la insulina en pacientes con HIC. Actualmente, han sido identificadas en al menos 11 genes clave (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, HNF4A, HNF1A, HK1, PGM1 y PMM2), siendo más comunes en ABCC8 y KCNJ11.^(2)(6)(11) Se identifica una causa genética subyacente en hasta el 40% de los niños diagnosticados con la enfermedad.⁽¹⁾

Sin embargo, hasta el 50% de los lactantes puede tener una etiología genética no diagnosticada.^(2)(12)(13) De las mutaciones genéticas conocidas implicadas en el HIC, la más común involucra los genes que codifican los canales K_ATP. Estos defectos representan aproximadamente el 60% de las mutaciones y abarcan cerca del 85% de los casos que no responden a la terapia con diazóxido.^(2)(13)

Varios síndromes están asociados con el HIC. El síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) es quizás el más común, con el HIC ocurriendo en hasta el 50% de estos niños. Las mutaciones heredadas por vía paterna en el cromosoma 11p resultan en la sobreexpresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF₂), conduciendo a un aumento de la producción de insulina en este síndrome.^(2)(14)

El segundo síndrome más comúnmente asociado es el Síndrome de Kabuki. Hasta el 70% de los lactantes con esta enfermedad desarrollan HIC, con mayor asociación con la forma ligada al cromosoma X.^(2)(15)(16)

Los pacientes con HIC se presentan con mayor frecuencia en el período neonatal inmediato, pero las formas más leves pueden manifestarse más tarde en la vida.⁽²⁾⁽⁴⁾

Las formas que afectan a los canales K_ATP suelen manifestarse en los primeros días después del nacimiento en neonatos que son grandes para la edad gestacional.⁽²⁾ Ha habido mucho debate sobre la definición de la hipoglucemia neonatal.

Muchos han hecho referencia a niveles de glucemia por debajo de 47 mg/dL (2,6 mmol/l) en base a datos que sugieren que este es el umbral para  resultados adversos del neurodesarrollo asociados. Sin embargo, ha habido cierta preocupación en cuanto a si esta asociación puede verse influenciada por factores de confusión tales como menor peso, menor edad gestacional y mayor gravedad de la enfermedad requiriendo cuidados intensivos.⁽¹⁷⁾

La Sociedad de Endocrinología Pediátrica ha definido la hipoglucemia neonatal como un nivel de glucemia preprandial inferior a 50 mg/dL (< 2,7 mmol/l) en las primeras 48 horas después del nacimiento y niveles inferiores a 60 mg/dL (< 3,3 mmol/l) después de este tiempo.⁽¹⁸⁾ En el marco del HIC, muchos han usado niveles de glucosa en sangre inferiores a 50 mg/dL (< 2,7 mmol/l) en cualquier momento para definir la hipoglucemia.⁽¹⁹⁾

La hipoglucemia por lo general ocurre de manera preprandial, siendo postprandial en raras ocasiones. Este fenómeno se ha asociado con mutaciones novedosas en el gen del receptor de insulina.⁽²⁰⁾

Algunas mutaciones asociadas con el HIC también pueden presentarse después de una alimentación rica en proteínas, que activa la secreción de insulina, específicamente en pacientes con mutaciones genéticas que afectan los canales K_ATP, HADH y GLUD1.^(2)(21) Los síntomas asociados con hipoglucemia, como mala alimentación, nerviosismo, hipotermia, letargo, convulsiones y apnea, pueden ser inespecíficos en recién nacidos.

Es importante señalar que los 3 subtipos de HIC no se pueden distinguir clínicamente. Los síndromes deben ser considerados en lactantes que presentan síntomas de HIC junto con hemihipertrofia (SBW), retraso del crecimiento, dismorfismos faciales (síndrome de Kabuki) y sobrecrecimiento (síndrome de Sotos).⁽⁴⁾

El HIC debe diagnosticarse lo antes posible para evitar la lesión cerebral inducida por hipoglucemia. Los médicos deben comenzar con una historia completa, incluyendo antecedentes familiares de convulsiones infantiles, muerte inexplicable y diabetes.

También deben identificar los factores de riesgo perinatales que pueden contribuir a HH como diabetes materna, administración de agentes hipoglucemiantes intraparto, asfixia al nacer/sufrimiento fetal, y prematuridad.

Se debe prestar atención al examen físico para identificar a los lactantes en riesgo ya sean pequeños o grandes para la edad gestacional. Los rasgos dismórficos y las anomalías anatómicas también deben documentarse para descartar síndromes como SBW (hemihipertrofia, defectos de la pared abdominal anterior y macroglosia).

Debe evaluarse la presencia de hepatomegalia, porque esto puede indicar una condición metabólica del neonato. Finalmente, deben evaluarse los defectos de la línea media para descartar hipopituitarismo.⁽⁴⁾

La hipoglucemia severa que requiere un aumento anormal de la TIG y la hipoglucemia persistente a pesar de una TIG adecuada tanto en ausencia de factores de riesgo perinatales como en presencia de factores de riesgo sindrómicos debe impulsar una evaluación. Estos bebés deben someterse a pruebas de laboratorio críticas en el momento del episodio de hipoglucemia.

En caso de que las pruebas no se puedan realizar durante el episodio de hipoglucemia, debe hacerse un diagnóstico rápido en un entorno controlado. Las pruebas deben incluir la medición de glucemia, insulina, péptido C, β-hidroxibutirato, cetonas urinarias, ácidos grasos libres y proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 1.

Las mediciones de electrolitos, función hepática, lactato, amoníaco y creatinquinasa también pueden ser útiles en el diagnóstico. La HH se define cuando todos los siguientes parámetros están presentes:

1. Requerimiento de infusión de glucosa > 6-8 mg/kg por minuto

2. Glucemia baja (<50 mg/dl [(< 2,7 mmol/l])

3. Insulina detectable (> 1 µΙU/mL [6,9 pmol/l]) con aumento de péptido C (> 0,5 ng/ml [0,17 nmol/l])

4. Proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 1 baja (125 ng/ml)

5. Ácidos grasos libres plasmáticos (<1–1,5 mmol/l) y cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato <1,5

mmol/l) inapropiadamente bajos

6. Ausencia de cetonuria

Además, una respuesta exagerada al glucagón (aumento de glucosa en sangre > 30 mg/dl [> 1,6 mmol/l] por 15 a 45 minutos después de la administración) se considera patognomónica de la enfermedad.^(18)(22) Es importante señalar que el grado de insulina detectado no indicará la gravedad de la enfermedad.

Otras pruebas de laboratorio a considerar serían incluir el dosaje de cortisol (normal de 1 a 24 µg/dl [27,6 a 662,1 nmol/l]) y hormona de crecimiento (normal de 5 a 40 ng/ml [5 a 40 µg/l]),⁽²³⁾ porque los niveles bajos de estas hormonas indicarían una deficiencia de la glándula pituitaria.

Se recomienda la medición de los niveles de lactato, carnitina, aminoácidos plasmáticos, ácidos orgánicos urinarios, ácidos grasos libres y amoníaco durante la evaluación inicial para descartar condiciones metabólicas.⁽³⁾⁽⁴⁾

El análisis genético debe enviarse una vez que se confirme la HH. Este análisis puede ayudar a distinguir entre los subtipos de HIC para que el manejo se pueda orientar adecuadamente. Bioquímicamente, no hay características distinguibles entre los 3 subtipos de HIC.⁽²⁾

El tratamiento de la hipoglucemia es el primer paso en el manejo del HIC. Las alimentaciones frecuentes con alto contenido calórico están indicadas en pacientes estables con síntomas mínimos. En lactantes que no pueden alimentarse por vía oral o en aquellos con síntomas más graves, está indicado administrar un bolo de 2 ml/kg de dextrosa al 10% ante episodios hipoglucémicos únicos.

Debe evitarse proporcionar bolos de glucosa repetidos y frecuentes para lograr la normoglucemia debido a su potencial para aumentar la secreción de insulina.

Para la hipoglucemia persistente, debe iniciarse y titularse la infusión parenteral continua de glucosa a 6 a 8 mg/kg por minuto para lograr y mantener la normoglucemia. Se ha demostrado que los lactantes con HIC requieren velocidades de infusión de hasta 25 mg/kg por minuto.

Si no se puede obtener un acceso intravenoso, se puede administrar glucagón (0,5-1 mg) por vía subcutánea o intramuscular. No se recomienda glucagón en dosis altas (> 1 mg) por el riesgo de secreción paradójica de insulina.⁽⁴⁾

Se han utilizado varios agentes farmacológicos para tratar la HH, pero el diazóxido es actualmente el único fármaco aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de EE. UU. para el tratamiento de la hipoglucemia hiperinsulinémica. Esta droga inhibe la liberación de insulina activando los canales K_ATP.

Administrado por vía oral a una dosis inicial de 5 mg/kg por día, el diazóxido a menudo se titula en función de la respuesta. Se considera que un paciente no responde al diazóxido si no se logra la normoglucemia después de recibir la dosis máxima durante 5 días.⁽⁴⁾ La enfermedad que no responde al diazóxido suele ser atribuida a canales K_ATP no funcionales, que es más común en el HIC de tipo difuso y focal.⁽⁴⁾⁽⁶⁾

Los lactantes tratados con este medicamento tienen un alto riesgo de desarrollar muchos efectos secundarios, siendo el más común la retención de líquidos. El diazóxido causa relajación del músculo liso, disminuyendo la resistencia vascular periférica. Cuando se acompaña de edema pulmonar, esto puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión pulmonar (HP).⁽⁴⁾

Aunque es el efecto secundario menos común, la HP es la complicación más grave y se ha demostrado que es más significativa en lactantes prematuros.⁽²⁴⁾ El diazóxido se ha asociado con la reapertura del conducto arterioso,⁽²⁵⁾ probablemente debido a la retención de líquidos, así como a lesión vascular demostrada en la biopsia pulmonar.⁽²⁶⁾ Estas secuelas en el contexto de la enfermedad pulmonar del prematuro pueden influir en el aumento del riesgo de HP en esta población.

Debido a su potencial para causar retención de líquidos, se recomienda comenzar con clorotiazida (5 a 15 mg/kg por día) junto con el diazóxido por su efecto diurético. Curiosamente, la clorotiazida también actuará en sinergia con el diazóxido para suprimir la secreción de insulina.^(4)(27)(28)

Una vez que la dosis de diazóxido necesaria para mantener la normoglucemia durante al menos 72 horas cae por debajo de 5 mg/kg por día, puede reducirse en 1 mg/kg por dosis cada 72 horas según tolerancia en un entorno hospitalario^.(29)(30)

El octreótide es el fármaco de primera línea para los lactantes que no responden al diazóxido. Este fármaco es un análogo de la somatostatina de acción prolongada que inhibe la secreción de insulina y se administra por vía subcutánea (5-35 mg/kg por día).

El octreótide causa un aumento rápido de los niveles de glucemia que puede seguirse de taquifilaxia, provocando una rápida disminución en respuesta al fármaco 24 a 48 horas después de iniciar la terapia. Las formulaciones de liberación prolongada se han utilizado en niños con eficacia igual o mejor sin efectos secundarios graves.^(31)(32)

La nifedipina es un bloqueante de los canales de calcio que ha demostrado tratar con éxito algunos casos de HIC.⁽³³⁾ Sin embargo, una vasta mayoría de los pacientes no muestran ninguna mejoría con este tratamiento, lo que lleva a su uso limitado.⁽³⁴⁾

Sirolimus, un objetivo mecanicista del inhibidor de la rapamicina que reduce la secreción de insulina, se ha utilizado con éxito en pacientes con HIC de tipo difuso no respondedores a ambos diazóxido y octreótide sin que se hayan informado efectos adversos importantes.⁽³⁵⁾

La diferenciación entre los 3 subtipos de HIC es importante para el manejo. Las terapias para los tipos no focales que son refractarios al tratamiento médico son limitadas, siendo la pancreatectomía casi total la última opción. Los pacientes con HIC de tipo focal deben someterse a tomografía computarizada/tomografía por emisión de positrones (TC/TEP) con 18F-fluoro-L-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA). Esta modalidad de imagen permite la localización prequirúrgica de la lesión ^(2)(6)(36) antes de realizar una pancreatectomía parcial curativa.

La intervención quirúrgica para pacientes con HIC de tipo no focal se reserva para aquellos que no responden al tratamiento médico. En tales casos, puede realizarse una pancreatectomía casi total.⁽³⁷⁾ A pesar de la extirpación de la mayor parte del páncreas, ha habido informes de pacientes con HH persistente.

Estos episodios hipoglucémicos postquirúrgicos tendieron a ser más leves en su naturaleza (siendo principalmente preprandiales) y menos frecuentes en el tiempo.⁽³⁸⁾ Para tales casos, puede estar indicado el ensayo de un régimen de alimentación modificada y/o tratamiento con diazóxido. Si esto falla, la pancreatectomía total puede ser la opción de tratamiento final.⁽⁴⁾

Los pacientes con HIC focal se curan después de la resección completa del páncreas. Para los tipos no focales de HIC, es difícil predecir la trayectoria de la enfermedad. En aquellos con mutaciones genéticas subyacentes es menos probable que resuelva; sin embargo, la gravedad de la enfermedad puede disminuir con el tiempo. Los pacientes que responden al tratamiento médico pueden experimentar una disminución de la enfermedad durante un tiempo, logrando finalmente la remisión.⁽¹⁾

Una parte significativa de los pacientes con HIC también experimentan dificultad para alimentarse.⁽³⁹⁾

La infusión de altas concentraciones de dextrosa durante períodos prolongados puede alterar el desarrollo normal de la alimentación. Además, muchos de los medicamentos utilizados para tratar el HIC tienen efectos secundarios gastrointestinales que pueden requerir tratamiento intenso y/o métodos alternativos de alimentación (ej., sonda de gastrostomía).⁽¹⁾

La diabetes es una complicación conocida a largo plazo del HIC. Hasta el 91% de los pacientes con HIC de tipo difuso que se sometieron a pancreatectomía subtotal desarrollaron diabetes dependiente de insulina a los 14 años debido al agotamiento de la reserva de células β pancreáticas.^(29)(38) Los pacientes con HIC que surge de mutaciones de HNF4A, con un patrón de herencia autosómico dominante, también se sabe que desarrollan diabetes de inicio en la madurez a medida que envejecen.⁽²⁰⁾

También es probable que estos pacientes pierdan la función exocrina del páncreas, con hasta un 49% de los pacientes requiriendo reemplazo enzimático por insuficiencia de la función exocrina tan temprano como a los 3 meses después de la cirugía.^(40)(41)

Por estas razones, aquellos con HIC de tipo focal y no focal de manejo médico requieren una estrecha vigilancia por parte de un endocrinólogo pediátrico. Se pueden utilizar pruebas de tolerancia al ayuno para adaptar los tratamientos. Los pacientes con HIC de tipo focal que se han sometido a resección pancreática curativa de la lesión no requieren seguimiento intensivo.⁽⁴⁾

El daño cerebral por HIC se debe no solo a la falta de glucosa combustible y de sustratos alternativos (ej., cuerpos cetónicos y lactato), sino también a la alteración de la regulación de los niveles de glucosa por los canales K_ATP mutados en el hipotálamo, lo que lleva a atrofia e infartos de los lóbulos occipital y parietal.^(42)(43)

El HIC, particularmente de inicio neonatal, conduce a un riesgo significativo de alteraciones del neurodesarrollo,^(28)(44) con estudios que muestran hasta un 44% de lactantes afectados desarrollando trastornos mentales o psicomotores graves y un 25% de los niños desarrollando epilepsia.⁽⁴⁴⁾ Incluso aunque el HIC de tipo focal se puede curar con cirugía, el riesgo de deterioro es similar al de los pacientes con tipos no focales.

Sin embargo, los pacientes con HIC de tipo no focal que responden al tratamiento médico son menos tendientes a verse afectados que los que se someten a una intervención quirúrgica.^(44)(45) Por lo tanto, cualquier paciente diagnosticado con HIC requiere una estrecha vigilancia del neurodesarrollo.

El hiperinsulinismo congénito es un trastorno genético poco frecuente que resulta en hipoglucemia hiperinsulinémica persistente.

Se produce por mutaciones en varios genes de la célula β pancreática que regulan la vía de secreción de insulina y dan lugar a un aumento de la liberación de la misma.

Este cuadro debe sospecharse en lactantes con hipoglucemia persistente a pesar de la infusión de glucosa y la alimentación frecuente rica en calorías; el aumento de la insulina y del péptido C sérico al momento de la hipoglucemia junto con el aumento de las tasas de infusión de glucosa tienden a ser diagnósticos, aunque deben descartarse también otras condiciones endocrinas y metabólicas.

También se deben realizar estudios genéticos para identificar mutaciones específicas que pueden ayudar en las estrategias de tratamiento. Dado que el HIC conduce a hipoglucemia y disminución de la producción de cetonas, el cerebro neonatal es más propenso a sufrir lesiones por déficit de sus combustibles esenciales.

Este alto riesgo de alteración del neurodesarrollo hace que el diagnóstico precoz sea esencial para instaurar el tratamiento médico o quirúrgico adecuado según el tipo de HIC que padezca el paciente.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol