Una puesta al día fundamental | 22 JUN 21

Hiperinsulinismo congénito

Actualización sobre patogenia, diagnóstico y manejo del hiperinsulinismo congénito
Autor/a: Kathryn Sims NeoReviews 2021;22;e230
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

El hiperinsulinismo congénito (HIC) pertenece a un grupo amplio de trastornos genéticos que resultan en hipoglucemia hiperinsulinémica (HH) persistente.

En el HIC, ocurren mutaciones en varios genes de la célula β pancreática que regulan la vía de secreción de insulina, dando lugar a un aumento de la liberación de la misma.

Se identifica una causa genética subyacente en hasta el 40% de los niños con la enfermedad.(1) Aunque raro, ya que ocurre en aproximadamente 1 de cada 50.000 nacidos vivos, el HIC es la causa más común de HH persistente en el período neonatal. La incidencia aumenta hasta 1 de cada 2500 para poblaciones con altos índices de consanguinidad.(2)

En lactantes con hipoglucemia persistente a pesar de la infusión de glucosa y la alimentación frecuente alta en calorías, el HIC debe ser descartado como diagnóstico subyacente.

La insulina detectable y el aumento del péptido C sérico al momento de la hipoglucemia junto con un aumento de las tasas de infusión de glucosa (TIG) (la TIG mínima normal para mantener la euglucemia es de ~ 4-6 mg/kg por minuto dentro de los primeros días después del nacimiento) tienden a ser diagnósticos.

Otras condiciones endócrinas y metabólicas deben descartarse en este momento con pruebas complementarias de laboratorio. También se deben realizar pruebas genéticas para identificar mutaciones específicas que pueden ayudar en las estrategias de tratamiento.(1)(3)(4)

Debido a su alto índice de consumo de glucosa, el cerebro neonatal es más propenso a sufrir lesiones cerebrales hipoglucémicas.

Además, el hiperinsulinismo disminuye la producción de cetonas, que sirven como fuente alternativa de combustible para el cerebro.(1) Como era de esperar, el HIC se asocia con un alto riesgo de alteración del neurodesarrollo, siendo su diagnóstico y manejo precoz esencial para los médicos.

Patogénesis

En las células β pancreáticas normales, la glucosa intracelular se metaboliza para producir energía en forma de adenosina trifosfato (ATP) a través de la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC). Esta mayor fuente de combustible luego se une a los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) intramembranosos, cerrándolos.

Estos canales, cuando se inactivan,  despolarizan toda la membrana celular, lo que da como resultado la activación de canales de calcio dependientes de voltaje. Cuando se activan, el calcio entra en la célula y desencadena la secreción de insulina. Todo este proceso está mediado por varios genes que, cuando mutan, pueden afectar la secreción de insulina.(1)(5)(6)

Histológicamente, el HIC se clasifica en 3 subtipos: focal, difuso y atípico. La enfermedad focal afecta una pequeña porción de las células β pancreáticas y suele ser de herencia esporádica, (2)(6)(7) resultando de una mutación genética de herencia paterna o una pérdida del alelo de 11p15 heredada por vía materna.(8)(9)

La enfermedad difusa, a menudo heredada con un patrón autosómico dominante o recesivo, afecta a todas las células β pancreáticas.(2)(6)(7) Por lo tanto, las pruebas genéticas son beneficiosas para diferenciar entre estos 2 tipos. La forma atípica muestra un patrón de mosaico tanto de células β normales como anormales y no ha tenido ninguna asociación con una causa genética conocida.(1)(7)(10)

Las mutaciones en estos genes pancreáticos son la causa de la desregulación de la insulina en pacientes con HIC. Actualmente, han sido identificadas en al menos 11 genes clave (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, HNF4A, HNF1A, HK1, PGM1 y PMM2), siendo más comunes en ABCC8 y KCNJ11.(2)(6)(11) Se identifica una causa genética subyacente en hasta el 40% de los niños diagnosticados con la enfermedad.(1)

Sin embargo, hasta el 50% de los lactantes puede tener una etiología genética no diagnosticada.(2)(12)(13) De las mutaciones genéticas conocidas implicadas en el HIC, la más común involucra los genes que codifican los canales KATP. Estos defectos representan aproximadamente el 60% de las mutaciones y abarcan cerca del 85% de los casos que no responden a la terapia con diazóxido.(2)(13)

Varios síndromes están asociados con el HIC. El síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) es quizás el más común, con el HIC ocurriendo en hasta el 50% de estos niños. Las mutaciones heredadas por vía paterna en el cromosoma 11p resultan en la sobreexpresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2), conduciendo a un aumento de la producción de insulina en este síndrome.(2)(14)

El segundo síndrome más comúnmente asociado es el Síndrome de Kabuki. Hasta el 70% de los lactantes con esta enfermedad desarrollan HIC, con mayor asociación con la forma ligada al cromosoma X.(2)(15)(16)

Presentación clínica

Los pacientes con HIC se presentan con mayor frecuencia en el período neonatal inmediato, pero las formas más leves pueden manifestarse más tarde en la vida.(2)(4)

Las formas que afectan a los canales KATP suelen manifestarse en los primeros días después del nacimiento en neonatos que son grandes para la edad gestacional.(2) Ha habido mucho debate sobre la definición de la hipoglucemia neonatal.

Muchos han hecho referencia a niveles de glucemia por debajo de 47 mg/dL (2,6 mmol/l) en base a datos que sugieren que este es el umbral para  resultados adversos del neurodesarrollo asociados. Sin embargo, ha habido cierta preocupación en cuanto a si esta asociación puede verse influenciada por factores de confusión tales como menor peso, menor edad gestacional y mayor gravedad de la enfermedad requiriendo cuidados intensivos.(17)

La Sociedad de Endocrinología Pediátrica ha definido la hipoglucemia neonatal como un nivel de glucemia preprandial inferior a 50 mg/dL (< 2,7 mmol/l) en las primeras 48 horas después del nacimiento y niveles inferiores a 60 mg/dL (< 3,3 mmol/l) después de este tiempo.(18) En el marco del HIC, muchos han usado niveles de glucosa en sangre inferiores a 50 mg/dL (< 2,7 mmol/l) en cualquier momento para definir la hipoglucemia.(19)

La hipoglucemia por lo general ocurre de manera preprandial, siendo postprandial en raras ocasiones. Este fenómeno se ha asociado con mutaciones novedosas en el gen del receptor de insulina.(20)

Algunas mutaciones asociadas con el HIC también pueden presentarse después de una alimentación rica en proteínas, que activa la secreción de insulina, específicamente en pacientes con mutaciones genéticas que afectan los canales KATP, HADH y GLUD1.(2)(21) Los síntomas asociados con hipoglucemia, como mala alimentación, nerviosismo, hipotermia, letargo, convulsiones y apnea, pueden ser inespecíficos en recién nacidos.

Es importante señalar que los 3 subtipos de HIC no se pueden distinguir clínicamente. Los síndromes deben ser considerados en lactantes que presentan síntomas de HIC junto con hemihipertrofia (SBW), retraso del crecimiento, dismorfismos faciales (síndrome de Kabuki) y sobrecrecimiento (síndrome de Sotos).(4)

Diagnóstico

El HIC debe diagnosticarse lo antes posible para evitar la lesión cerebral inducida por hipoglucemia. Los médicos deben comenzar con una historia completa, incluyendo antecedentes familiares de convulsiones infantiles, muerte inexplicable y diabetes.

También deben identificar los factores de riesgo perinatales que pueden contribuir a HH como diabetes materna, administración de agentes hipoglucemiantes intraparto, asfixia al nacer/sufrimiento fetal, y prematuridad.

Se debe prestar atención al examen físico para identificar a los lactantes en riesgo ya sean pequeños o grandes para la edad gestacional. Los rasgos dismórficos y las anomalías anatómicas también deben documentarse para descartar síndromes como SBW (hemihipertrofia, defectos de la pared abdominal anterior y macroglosia).

Debe evaluarse la presencia de hepatomegalia, porque esto puede indicar una condición metabólica del neonato. Finalmente, deben evaluarse los defectos de la línea media para descartar hipopituitarismo.(4)

La hipoglucemia severa que requiere un aumento anormal de la TIG y la hipoglucemia persistente a pesar de una TIG adecuada tanto en ausencia de factores de riesgo perinatales como en presencia de factores de riesgo sindrómicos debe impulsar una evaluación. Estos bebés deben someterse a pruebas de laboratorio críticas en el momento del episodio de hipoglucemia.

En caso de que las pruebas no se puedan realizar durante el episodio de hipoglucemia, debe hacerse un diagnóstico rápido en un entorno controlado. Las pruebas deben incluir la medición de glucemia, insulina, péptido C, β-hidroxibutirato, cetonas urinarias, ácidos grasos libres y proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 1.

Las mediciones de electrolitos, función hepática, lactato, amoníaco y creatinquinasa también pueden ser útiles en el diagnóstico. La HH se define cuando todos los siguientes parámetros están presentes:

1. Requerimiento de infusión de glucosa > 6-8 mg/kg por minuto

2. Glucemia baja (<50 mg/dl [(< 2,7 mmol/l])

3. Insulina detectable (> 1 µΙU/mL [6,9 pmol/l]) con aumento de péptido C (> 0,5 ng/ml [0,17 nmol/l])

4. Proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 1 baja (125 ng/ml)

5. Ácidos grasos libres plasmáticos (<1–1,5 mmol/l) y cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato <1,5

mmol/l) inapropiadamente bajos

6. Ausencia de cetonuria

Además, una respuesta exagerada al glucagón (aumento de glucosa en sangre > 30 mg/dl [> 1,6 mmol/l] por 15 a 45 minutos después de la administración) se considera patognomónica de la enfermedad.(18)(22) Es importante señalar que el grado de insulina detectado no indicará la gravedad de la enfermedad.

Otras pruebas de laboratorio a considerar serían incluir el dosaje de cortisol (normal de 1 a 24 µg/dl [27,6 a 662,1 nmol/l]) y hormona de crecimiento (normal de 5 a 40 ng/ml [5 a 40 µg/l]),(23) porque los niveles bajos de estas hormonas indicarían una deficiencia de la glándula pituitaria.

Se recomienda la medición de los niveles de lactato, carnitina, aminoácidos plasmáticos, ácidos orgánicos urinarios, ácidos grasos libres y amoníaco durante la evaluación inicial para descartar condiciones metabólicas.(3)(4)

El análisis genético debe enviarse una vez que se confirme la HH. Este análisis puede ayudar a distinguir entre los subtipos de HIC para que el manejo se pueda orientar adecuadamente. Bioquímicamente, no hay características distinguibles entre los 3 subtipos de HIC.(2)

Manejo

El tratamiento de la hipoglucemia es el primer paso en el manejo del HIC. Las alimentaciones frecuentes con alto contenido calórico están indicadas en pacientes estables con síntomas mínimos. En lactantes que no pueden alimentarse por vía oral o en aquellos con síntomas más graves, está indicado administrar un bolo de 2 ml/kg de dextrosa al 10% ante episodios hipoglucémicos únicos.

 

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