El cáncer de páncreas (CP) sigue siendo una neoplasia maligna muy letal. En EE. UU., la tasa de supervivencia a los 5 años en el momento del diagnóstico es del 10%, ya que casi el 80-85% de los pacientes, presentan enfermedad irresecable o metastásica.

Incluso para el pequeño subgrupo de pacientes portadores de un CP resecable, el pronóstico sigue siendo malo, ya que solo el 20% sobrevive a los 5 años después de la cirugía.

Los avances en la última década en el diagnóstico, el manejo perioperatorio, las técnicas de radioterapia y las terapias sistémicas para la enfermedad avanzada, han adquirido importancia, pero con un modesto impacto en la evolución de los pacientes.

Los autores manifiestan que “se requieren desesperadamente nuevas estrategias de cribado de los pacientes de alto riesgo, para detectar tumores de páncreas en etapas tempranas , y así tener un impacto clínicamente significativo.

Según la American Cancer Society, el CP es el tercero en prevalencia, detrás de los cánceres de pulmón y colorrectal. Es la séptima causa principal de muerte por cáncer en ambos sexos, en todo el mundo. En Europa, se prevé que el CP pronto supere al cáncer de mama como tercera causa principal de muerte por cáncer. Se ha observado que ciertas variables, como la raza, el estado civil y el nivel del seguro, afectan los resultados en pacientes con diagnóstico de CP.

Los factores de riesgo modificables asociados al CP incluyen la obesidad, la diabetes tipo 2 y el tabaquismo.

Un estudio de cohorte de National Insititutes of Helath mostró que los pacientes con sobrepeso u obesidad tenían mayor probabilidad de desarrollar CP, en comparación con los pacientes con un índice de masa corporal normal. La infiltración grasa del páncreas ha sido correlacionada con el desarrollo de neoplasias intraepiteliales pancreáticas (NIEP), precursoras del adenocarcinoma ductal pancreático (ADP).

También se ha vinculado al CP con factores genéticos. Las mutaciones de BRCA2 son los factor de riesgo hereditario de CP más comunes, con un riesgo relativo de 3,5 de desarrollar la enfermedad. También se observaron mutaciones en la línea germinal, en CDKN2A (melanoma familiar de lunares múltiples atípicos), asociadas con un 17% más de riesgo de CP.

Las mutaciones de la línea germinal en genes importantes para la respuesta al daño del ADN (por ej., ATM) y la reparación del ADN (por ej., MLH1, H2, MSH6, como se ve en síndrome de Lynch, PALB2) también se asocian con mayor riesgo de desarrollar CP. Los pacientes con síndrome de Lynch tienen casi 8,6 veces mayor riesgo de CP a los 70 años que la población general, con tumores que exhiben inestabilidad de microsatélites, sensibilizándolos particularmente a la terapia con inhibidores de los puntos de control.

La pancreatitis crónica es un factor de riesgo bien conocido de CP. Los pacientes con pancreatitis hereditaria tienen 40% de riesgo de CP, durante toda su vida. Existen otras alteraciones genéticas hereditarias bien conocidas para el CP. Es así, que importantes entidades científicas estadounidenses recomiendan hacer pruebas de la línea germinal a todos los pacientes con diagnóstico de CP.

La mayoría de los CP son adenocarcinomas ductales y, por lo tanto, representan la malignidad del páncreas exócrino, mientras que una minoría son tumores neuroendócrinos.

La mayoría de los ADP se originan en lesiones precursoras, denominadas NIEP, que progresan en un proceso escalonado, a través de la adquisición de alteraciones genéticas, y culminan con el desarrollo de ADP evidentes.

Una minoría de estos adenocarcinomas surge de neoplasias quísticas, como las neoplasias mucinosas papilares intraductales. Sin embargo, a menudo se comprueba que estas neoplasias se localizan como ADP y podrían tener una firma genética distinta, sugestiva de un desarrollo divergente.

La caracterización molecular de la progresión grado 1 y 2 de las NIEP a ADP ha sido bien descrita en la literatura; se caracterizan por mutaciones puntuales en el oncogén KRAS (se halla casi en el 90% de los ADP). La NIEP de grado 1 tiene como rasgo característico, el , acortamiento de los telómeros, quizás con células que predisponen al desarrollo de mutaciones, a través de la inestabilidad cromosómica.

Las NIEP tempranas, particularmente las lesiones de grado 2, se asocian con la inactivación de 2 inhibidores de las cinasas ciclina dependientes, de dependencia cromosómica específica. Las etapas posteriores de la carcinogénesis, que representan los grados 3 y 4 de las NIEP, poseen marcas identificatorias genéticas características, como lo tienen también el 70% de d los ADP.

Los avances genómicos han facilitado los intentos de promover una subclasificación del CP según distintas firmas moleculares. Trabajos anteriores que utilizaron la expresión génica perfilada de muestras de ADP primario, junto con líneas celulares murinas, identificaron 3 subtipos moleculares de enfermedad, cada uno con resultados clínicos diferentes: clásico, quasi mesenquimático y símil exocrino.

Otro aspecto de la investigación identificó 2 subtipos moleculares: clásico y un subconjunto basal. Este último tiene características clínicas y moleculares similares a los subconjuntos basales que se hallan en otros tumores sólidos, como el cáncer de mama y el cáncer de vejiga. Otro esquema de categorización basado en un análisis genómico de 456 muestras de ADP clasificó los tumores en 4 subtipos distintos: escamoso, progenitor pancreático, inmunogénico y exocrino-endocrino diferenciado aberrante.

Se ha comprobado que el aspecto molecular de los cánceres símil escamosos, basales y quasi mesenquimáticos era similar, por lo que es probable que representen el mismo subgrupo de ADP. Estos tumores también fueron similares en sus resultados clínicos, presagiando un mal pronóstico y una peor respuesta a la quimioterapia, en comparación con los subgrupos progenitor pancreático o clásico. Finalmente, un análisis molecular de 309 ADP resecados confirmó la presencia de los subgrupos progenitor pancreático y basal, escamoso y quasi mesenquimático.

Un estudio más profundo caracterizó el microambiente tumoral e identificó 3 subgrupos más: desmoplástico, inmune clásico y activado por estroma. Las implicancias clínicas de este trabajo aún están en sus primeras etapas y todavía estos datos moleculares no pueden ser traducidos de modo que permitan pronosticar y tomar decisiones terapéuticas.

> Presentación y síntomas 

Consistente con el hecho de que solo una minoría de pacientes con diagnóstico de CP tiene la enfermedad quirúrgicamente resecable, con frecuencia es asintomático o los síntomas son escasos hasta la etapa avanzada.

Lamentablemente, expresan los autores, los pacientes sintomáticos suelen tener síntomas inespecíficos: dolor epigástrico o de espalda, náuseas, hinchazón, sensación de plenitud abdominal o cambios en la consistencia de las  heces: Los síntomas suelen atribuirse a otras causas benignas, lo que puede retrasar el diagnóstico.

> Diagnóstico por imágenes

La técnica de imagen inicial recomendada para el diagnóstico preciso y oportuno del CP es la angiografía por tomografía computarizada (TC) con múltiples efectores, utilizando un protocolo pancreático, que tiene una sensibilidad de al menos 90%.

En general, los tumores pancreáticos son hipodensos comparados con el parénquima pancreático, mientras que la fase dual del protocolo permite la visualización de los vasos regionales, para evaluar la estadificación y la resecabilidad.

La resonancia magnética (RM) es una modalidad alternativa que puede proporcionar una detallada evaluación del tracto biliar (por ej., colangiopancreatografía por RM), posee mayor sensibilidad para la detección de lesiones hepáticas.

La ecografía endoscópica  ha sido utilizada con frecuencia como una herramienta complementaria para identificar los ganglios linfáticos regionales y evaluar la relación de los tumores con las estructuras vasculares cercanas. Para pacientes con enfermedad potencialmente resecable, la ecografía endoscópica con aspiración con aguja fina es un método seguro y de alto rendimiento para la confirmación tisular.

Si después de varias biopsias no se logra confirmar la malignidad, no se debe retrasar la terapia sistémica o resección iniciales. En situaciones en las que la infiltración tumoral provoca obstrucción biliar, se puede colocar un stent biliar mediante una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.

Por otra parte, este método tiene una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de CP >90%. No se recomienda la descompresión biliar de rutina para pacientes sometidos a resección quirúrgica debido al aumento de las complicaciones.

La PET-TC (TC por emisión de positrones-) no está indicada para la evaluación diagnóstica del CP, pero debe ser considerada en pacientes con alto riesgo de enfermedad metastásica oculta, como aquellos con concentraciones de antígeno de carbohidrato (CA)19-9, proporcional al estadio tumoral sospechado.

> Biomarcadores séricos

CA19-9 es un biomarcador sérico bien documentado y validado, asociado al CP. Posee una sensibilidad del 79-81% y una especificidad del 82-90% para el diagnóstico de la enfermedad en pacientes sintomáticos.

El antígeno carcinoembrionario (CEA) y el CA125 son marcadores inespecíficos que pueden estar elevados en pacientes con CP. La medición en serie del CA19-9 es útil para el seguimiento de la respuesta al tratamiento sistémico, en el entorno neoadyuvante o metastásico y, a menudo, es un reflejo precoz de la respuesta en las imágenes.

El CA19-9 preoperatorio elevado también puede ayudar a identificar a los pacientes que tienen menor probabilidad de obtener un nivel R0 con la cirugía (resección con margen microscópicamente negativo) y, después de la resección, puede predecir la supervivencia a largo plazo. Las concentraciones de CA-19 podrían tener un valor pronóstico en pacientes con CP inoperable. Es importante destacar que el CA19-9 puede estar elevado en pacientes con obstrucción biliar, destacando las limitaciones en este entorno.

> Cribado

En la actualidad, no existe ninguna recomendación para el cribado del CP en adultos asintomáticos, principalmente debido a la baja incidencia en una población no seleccionada.

Sin embargo, el cribado es beneficioso en individuos asintomáticos de alto riesgo, utilizando la ecografía endoscópica, RM o TC. Un estudio comparativo mostró que la ecografía y la RM eran más sensibles que la TC para la detección de anormalidades.

En 2011, el International Cancer of the Pancreas Screening Consortium recomendó que los individuos de alto riesgo (por ej., portadores de mutaciones en la línea germinal o con antecedentes familiares positivos, o ambos) fueran estudiados mediante una ecografía endoscópica o RM, o ambas. Sin embargo, la edad para iniciar el cribado y los intervalos óptimos del seguimiento no quedaron establecidos

> Estadificación

Los pacientes con CP pueden ser clasificados según la 8ª edición del Manual de Estadificación del Cáncer del American Joint Comitee. Sin embargo, la mayoría de los médicos utilizan el sistema de estadificación de 4 niveles, basado en la resecabilidad del tumor: resecable, resecable limítrofe, localmente avanzado y metastásico.

En 2017, la International Association of Pancreatology publicó una clasificación modificada que amplía la definición anatómica de resecabilidad limítrofe, y tiene en cuenta el riesgo biológico y del paciente.

Aunque no se recomienda la evaluación laparoscópica rutinaria de los pacientes con tumores resecables, para descartar metástasis ocultas, la misma puede llevarse a cabo si el paciente tiene un riesgo elevado, determinado por hallazgos radiográficos dudosos o CA19-9 elevado. La decisión acerca del manejo óptimo de los pacientes con enfermedad localizada debe ser realizada por un equipo multidisciplinario de clínicos experimentados.

> Resecable y resecable limítrofe

A pesar de las tasas de supervivencia a los 5 años, del 10 al 25% para los pacientes que pueden someterse a una resección quirúrgica, la cirugía sigue siendo el único tratamiento que tiene un potencial curativo.

Un equipo multidisciplinario debe determinar el estado de resecabilidad. En general, los tumores de la cabeza del páncreas son resecados mediante una pancreaticoduodenectomía, que incluye la resección de la cabeza del páncreas, el duodeno y el yeyuno proximal, el conducto y la vesícula biliares, y un segmento del estómago.

Las técnicas laparoscópicas y las asistidas por robótica han resultado comparables, en términos de seguridad, a la cirugía abierta tradicional.

Un estudio de la Clínica Mayo comprobó que la pancreaticoduodenectomía laparoscópica se asoció con menor pérdida de sangre, menor duración de la estancia hospitalaria y mejor supervivencia libre de enfermedad, en comparación con la cirugía a cielo abierto. Por otra parte, hay evidencia de que las instituciones con un elevado volumen de pancreaticoduodenectomía (al menos 30/año) muestran menor mortalidad posoperatoria.

Los tumores localizados en el cuerpo o la cola del el páncreas se pueden tratar mediante una pancreatectomía distal, a menudo combinada con esplenectomía. Las resecciones vasculares en el momento de la resección del tumor se realizan con frecuencia para lograr márgenes quirúrgicos negativos. A diferencia de la resección venosa, la resección arterial podría estar asociada con mayor morbilidad postoperatoria y solo debe ser considerada en centros de gran volumen de cirugías.

El papel de la terapia sistémica en pacientes con resecabilidad y resecabilidad límite ha sido el más estudiado en la etapa postoperatoria. Un estudio europeo (ESPAC) estableció que la quimioterapia adyuvante, con fluorouracilo más ácido folínico (leucovorina) obtuvo una mejoría moderada de la supervivencia general, en comparación con ninguna quimioterapia posoperatoria.

Después de que el ensayo ESPAC-3 confirmó la eficacia de la gemcitabina adyuvante, el estudio ESPAC-4 de pacientes asignados aleatoriamente a gemcitabina adyuvante con o sin capecitabina, una fluoropirimidina oral, mostró un aumento mediano de la supervivencia global de 25,5 meses a 28 meses.

En 2018, se publicó el ensayo PRODIGE-24 que comparó 6 meses de terapia adyuvante con fluorouracilo modificado más leucovorina, oxaliplatino e irinotecán (mFOLFIRINOX) a la monoterapia con gemcitabina.

La terapia combinada aumentó la supervivencia libre de enfermedad, de 12,8 a 21,6 meses y la mediana de supervivencia global, de 35 a 54,4 meses. Sobre la base de estos datos, se recomienda 6 meses de terapia adyuvante con FOLFIRINOX para pacientes que puedan tener un buen estado funcional después de la resección del ADP, en cualquiera de sus etapas.

En 2019, el estudio APACT concluyó que 6 meses de gemcitabina adyuvante más paclitaxel unido a albúmina en nanopartículas (nab-paclitaxel) no mejoró la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la gemcitabina sola.

La gemcitabina con o sin capecitabina sigue siendo una opción terapéutica para los pacientes con contraindicaciones para mFOLFIRINOX, o para aquellos con un estado funcional subóptimo. Se ha comprobado que los pacientes que iniciaron la terapia adyuvante entre los 28 y los 59 días después de la resección quirúrgica tuvieron mejor supervivencia que los que comenzaron antes de los 28 o después de los 59 días.

A pesar de la poca evidencia de alto nivel para respaldar su uso, muchos centros de gran volumen quirúrgico utilizan la terapia neoadyuvante en pacientes con tumores resecables y resecables limítrofes.

Los objetivos de la terapia sistémica preoperatoria incluyen a los pacientes excluidos por enfermedad rápidamente progresiva que probablemente no se beneficiarían de una cirugía mayor, aumentando la chance de lograr una resección R0.

Una revisión retrospectiva de pacientes sometidos a resección halló que aquellos tratados con terapia neoadyuvante mejoraron la supervivencia general en comparación con los que recibieron la terapia adyuvante. En 2020, se conoció el estudio de fase 3 PREOPANC-185, en el que la quimiorradiación neoadyuvante con gemcitabina se comparó con la cirugía inmediata, en pacientes con ADP resecable y resecable limítrofe.

Aunque no hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia, la quimiorradiación neoadyuvante se asoció con mayor tasa de resección R0 y supervivencia libre de enfermedad, prolongada. En un análisis de subgrupos, los pacientes con CP resecable tuvieron mayor supervivencia general con terapia neoadyuvante. Actualmente se están realizando estudios comparativos de la terapia neoadyuvante con la resección quirúrgica inicial seguida de terapia adyuvante.

> Enfermedad localmente avanzada

Al menos un tercio de los pacientes con CP presentan enfermedad localmente avanzada, habitualmente debido a una extensa afectación vascular que impide la resección quirúrgica.

El tratamiento para este grupo de pacientes implica, principalmente, la quimioterapia, una terapia sistémica que ha sido aprobada en el entorno metastásico, con gemcitabina más nab-paclitaxel o FOLFIRINOX. Aunque una minoría pequeña de estos pacientes tiene una excelente respuesta a la quimioterapia, y pueden ser elegibles para la resección quirúrgica, en la gran mayoría la enfermedad es incurable.

El estudio multicéntrico de fase 2 LAPACT evaluó la inducción con gemcitabina más nab-paclitaxel en pacientes con la enfermedad localmente avanzada, seguida de quimioterapia continuada a elección del investigador, quimiorradiación o cirugía, para pacientes sin progresión de la enfermedad. El tiempo medio el fracaso terapéutico fue 9 meses, con una mediana de supervivencia global de 18,8 meses. En particular, de 17 pacientes sometidos a resección, 7 lograron una resección R0.

El papel de la quimiorradiación para pacientes con enfermedad localmente avanzada es algo controvertido, ya que los estudios han arrojado resultados mixtos. En 2020, el estudio LAP07 concluyó que la quimiorradiación no prolongó la supervivencia de pacientes con CP localmente avanzado después del tratamiento con quimioterapia sistémica (gemcitabina con o sin erlotinib), aunque los pacientes tratados con quimiorradiación experimentaron mejores tasas de control local y más tiempo sin tratamiento.

Aún no está claro si estas conclusiones pueden aplicarse en el contexto de nuevos regímenes de quimioterapia combinada y mejores técnicas de radioterapia, como la radiación corporal estereotáctica y la terapia de protones.

> Enfermedad metastásica

Casi el 50% de los pacientes se presentan con metástasis en el momento del diagnóstico. La quimioterapia sistémica sigue siendo la modalidad terapéutica principal, destinada a paliar los síntomas relacionados con el cáncer, prolongando la vida. En pacientes con metástasis no tratados, la combinación FOLFIRINOX obtuvo mejores resultados que la gemcitabina sola, con mejoría mediana de la supervivencia global, de 6,8 a 11,1 meses.

Aunque la gemcitabina más nab-paclitaxel nunca fue comparada en un ensayo clínico, en el mundo real, los análisis retrospectivos indican que los pacientes más jóvenes y en mejor forma física tienen más probabilidades de recibir FOLFIRINOX, con más tendencia a mejorar la supervivencia general en comparación con la gemcitabina más nab-paclitaxel. La monoterapia con gemcitabina sigue siendo una opción para pacientes cuyo estado funcional o las comorbilidades excluyen la quimioterapia combinada.

El 5-9% de los pacientes con CP presentan mutaciones somáticas o germinales en los genes BRCA1 y BRCA2. Los datos sobre CP y cáncer de ovario indican que se produce una respuesta a la inhibición de PARP.

Los datos sobre el beneficio inhibir PARP como terapia de mantenimiento en pacientes con mutaciones somáticas o germinales de BRCA1 o BRACA2 podrían brindar un apoyo a la terapia dirigida. Estos hallazgos dieron lugar al estudio POLO, fase 3, que evaluó el papel como terapia de mantenimiento del olaparib, un inhibidor de PARP, en pacientes con mutaciones de la línea germinal BRCA1 o BRCA2 que no progresaron después de al menos 16 semanas de tratamiento con quimioterapia de primera línea, a base de platino.

En comparación con el placebo, el olaparib mejoró la mediana de supervivencia libre de progresión de 3,8 a 7,4 meses. No se halló diferencia en la supervivencia global entre los grupos, aunque los datos de supervivencia no habían alcanzado la madurez en el momento de la publicación. En diciembre de 2019, el olaparib fue aprobado en  E.E. UU. para ser usado como fármaco de primera línea dirigido, para el CP.

La única terapia de segunda línea para el CP metastásico que ha mostrado una ventaja para la supervivencia es la combinación de fluorouracilo más leucovorina, con irinotecán nanoliposomal.

En el ensayo NAPOLI-1, los pacientes con enfermedad metastásica que habían progresado con tratamiento basada en gemcitabina, hubo un aumento de la mediana de la supervivencia global con fluorouracilo más leucovorina con irinotecán nanoliposomal, en comparación con fluorouracilo más leucovorina. Para pacientes que progresaron durante la quimioterapia de primera línea con FOLFIRINOX, la gemcitabina es una opción de segunda línea adecuada para pacientes con buena funcionalidad.

> Cuidados de apoyo

La atención de apoyo es un componente crucial del manejo de los pacientes con CP avanzado. El dolor es un síntoma casi universal, incluso en las primeras etapas de la enfermedad. Las opciones de manejo incluyen los opioides y las intervenciones como la neurólisis del plexo celíaco.

El alivio de la obstrucción biliar con la colocación de un stent puede reducir el riesgo de colangitis y garantizar la seguridad de la quimioterapia, utilizando, preferentemente, stents metálicos, por su mejor permeabilidad y menor riesgo potencial de infección. Los pacientes con colangitis suelen presenta un cuadro agudo, que puede ser confundido con la progresión del CP avanzado y debe ser tratado, por su potencial infección reversible.

El tromboembolismo venoso es una fuente de morbilidad y mortalidad potencial en pacientes con ADP, y, aunque la evidencia apoya la profilaxis con rivaroxabán, la decisión debe tomarse en forma individual, después de sopesar el beneficio potencial con los riesgos de complicaciones hemorrágicas. La depresión, la ansiedad, la anorexia y la pérdida de peso también son síntomas comunes que deben ser abordado por los médicos tratantes, incluyendo el uso de fármacos.

La obstrucción del conducto pancreático principal puede resultar en insuficiencia pancreática exocrina, que se manifiesta con dolor abdominal, distensión abdominal y esteatorrea. La suplementación con enzimas pancreáticas puede mejorar la absorción de grasas y esos síntomas. Al hacer el diagnóstico de enfermedad metastásica, la Sociedad de Oncología de EE. UU. recomienda objetivos para la atención y la discusión del manejo a seguir, luego de la evaluación completa de los síntomas, estado psicológico y apoyo social y, en general, la necesidad de la consulta a Cuidados Paliativos.

Se ha comprobado que la participación de esta especialidad se asoció con reducciones en la internación en la unidad de cuidados intensivos, la quimioterapia cercana a la muerte, las visitas múltiples al servicio de urgencias y las hospitalizaciones.

El CP sigue siendo una de las neoplasias más letales, responsable de una importante morbilidad y mortalidad en todo el mundo. La triste realidad, dicen los autores, es que la mayoría de los pacientes tienen enfermedad avanzada o metastásica al momento del diagnóstico y, por lo tanto, hay un gran interés por mejorar la detección temprana.

Las guías actuales recomiendan el cribado solo en pacientes con riesgo elevado de CP (definido como tener 2 o más parientes de primer grado con este cáncer o ser portadores de una conocida variante genética de la línea germinal asociada a un mayor riesgo de CP, o ambos factores).

Varios grupos están determinando la validez de las biopsias líquidas como una modalidad menos invasiva para la detección temprana,  pero el ADN tumoral circulante solo es detectable en aproximadamente el 50% de los pacientes con enfermedad localizada. Por lo tanto, hasta ahora, los intentos de utilizar el ADN tumoral circulante se han visto limitados por una baja sensibilidad y especificidad.

Los avances en la técnica quirúrgica ofrecen una oportunidad para mejorar los resultados de los pacientes con la enfermedad localmente avanzada. El advenimiento de la quimioterapia neoadyuvante y las mejoras en la reconstrucción arterial y venosa han hecho que algunos tumores previamente designados como inoperables ahora sean candidatos a la operación.

Del mismo modo, la terapia radiante moderna preoperatoria (por ej., radioterapia corporal estereotáctica) y la radioterapia ablativa también podrían tener un papel en el mejoramiento de los resultados en los pacientes con enfermedad localmente avanzada.

Finalmente, los autores expresan que se requieren enfáticamente, terapias sistémicas más efectivas para pacientes con enfermedad metastásica. Con ese fin, los pacientes con un estado funcional adecuado deben ser considerados candidatos para ensayos clínicos.

Actualmente, se está trabajando activamente para llevar a la práctica las novedades en la caracterización molecular del CP y la terapéutica dirigida. La investigación destinada a identificar la diafonía entre las células tumorales y el microambiente tumoral sigue siendo prometedora.

Los inhibidores de los puntos de control inmunológico han demostrado un beneficio clínico duradero. en una amplia gama de malignidades, pero este beneficio no se ha logrado en el ADP debido, en parte, al complejo y altamente inmunosupresor efecto del microambiente del CP, que contiene una gran cantidad de supresores derivados de células mieloides, células T reguladoras, macrófagos activados alternativamente (macrófagos M2) y fibroblastos asociados al cáncer, todos los cuales funcionan para amortiguar eficazmente las respuestas inmunes antitumorales, promoviendo la proliferación tumoral y la invasión de las células.

El compartimento mieloide supresor utilizando un agonista del anticuerpo CD40, que sirve para activar y polarizar los macrófagos hacia un fenotipo M1 (antitumoral) y alejarlos de un fenotipo M2 (pro-tumoral) ha demostrado un beneficio preclínico.  El microambiente tumoral del ADP también se caracteriza por una escasez de células T efectoras infiltrantes de calidad. Se están estudiando varias vacunas para inducir la infiltración de células T efectoras.

Uno de estos enfoques utiliza las células alogénicas del tumor pancreático, secretoras del factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos, para inducir la acción de las células T contra un amplio repertorio de antígenos del CP, pero aún no se han obtenido mejoras para los resultados clínicos.

Es posible que para contar con estrategias inmunoterapéuticas efectivas se requiera un enfoque multifacético que incorpore estrategias para inducir la infiltración de células T (por ej., vacunas), combinadas con inmunoestimulantes (por ej., inhibidores de los puntos de control), así como estrategias para atacar el microambiente inmunosupresor (por ej., agonistas de los anticuerpos CD40).

Los autores destacan los resultados decepcionantes de varios ensayos clínicos recientes que implican la adición de novedosas terapias a la quimioterapia. Entre estos agentes estaban PEGPH20, una enzima dirigida al ácido hialurónico del estroma, el pegilodecakin, una IL-10 pegilada, el ibrutinib, una inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton y la napabucasina, un inhibidor de STAT3, con el objetivo de atacar la denominada células madre cancerosas.

Varias otras dianas terapéuticas novedosas están bajo investigación. Una de esas moléculas, denominada CPI-613 (devimistat) es un inhibidor de 2 enzimas clave del ciclo del ácido tricarboxílico, piruvato deshidrogenasa y a-cetoglutarato.

Este enfoque explota la dependencia relativa que tienen las células del CP del metabolismo mitocondrial. El ensayo AVENGER 500, en curso, evalúa la eficacia de FOLFIRINOX con o sin CPI-613 y otro enfoque novedoso está dirigido al estroma pancreático heterogéneamente denso que da como resultado la disminución de la perfusión vascular y la liberación de fármacos.

Se ha demostrado que el losartán, un bloqueante del receptor de angiotensina, disminuye la producción de colágeno y hialuronano en el estroma del CP, que posteriormente resulta en la disminución de la tensión de escisión mejorando su liberación. Actualmente se está evaluando en ensayos clínicos combinado con quimioterapia, inmunoterapia y radiación en pacientes con CP.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti