Empagliflozina como un fármaco cardiovascular

Los efectos de la empagliflozina en la reducción del riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con DM2 con alto riesgo cardiovascular durante el ensayo reciente Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: eliminación del exceso de glucosa (EMPA-REG OUTCOME) pueden ser explicado principalmente en términos de cambios en la fisiología cardiovascular.

A saber, por la capacidad potencial de la empagliflozina para reducir la carga de trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno del miocardio al reducir la presión arterial, mejorar la distensibilidad aórtica y mejorar el acoplamiento arterial ventricular. Estos conceptos e hipótesis se analizan en este informe.

Durante el ensayo Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: eliminación del exceso de glucosa (EMPA-REG OUTCOME), los pacientes con DM2 y un alto riesgo de eventos CV fueron aleatorizados para recibir empagliflozina (10 mg o 25 mg) o placebo además de la atención estándar. Más del 99% de los pacientes tenían enfermedad CV establecida. El ensayo continuó hasta que se produjo un evento de resultado primario adjudicado en al menos 691 pacientes.

El resultado primario fue una combinación de muerte por causas CV, infarto de miocardio no fatal (IM; excluyendo MI silencioso) o accidente cerebrovascular no fatal (es decir, eventos cardiovasculares adversos mayores de 3 puntos [MACE]).

El resultado secundario clave fue una combinación del resultado primario más la hospitalización por angina inestable (es decir, MACE de 4 puntos). Se incluyó un total de 7020 pacientes en el análisis primario (grupos de empagliflozina agrupados, n = 4687; placebo, n = 2333).

La población de pacientes con DM2 y enfermedad CV de alto riesgo en EMPA-REG OUTCOME tuvo una tasa anual de eventos de aproximadamente el  4,5%, que fue similar al del estudio de resultado CV de sitagliptina publicado anteriormente. Hubo una reducción significativa en el resultado primario (es decir, MACE de 3 puntos) para los que recibieron empagliflozina versus placebo (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,86; intervalo de confianza [IC] del 95,02%, 0,74-0,99; p <0,001 para la no inferioridad, p = 0,04 para la superioridad).

Además, reducciones significativas en el riesgo de muerte CV (HR 0,62; IC del 95%, 0,49-0,77; P <0,001) y mortalidad por todas las causas (HR 0,68; IC del 95%, 0,57-0,82; P <0,001) para empagliflozina frente a placebo.

Las curvas de eventos de placebo para estos criterios de valoración se produjeron al principio del ensayo, dentro de las 6 a 12 semanas posteriores al tratamiento. También se produjo una reducción significativa en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca con empagliflozina frente a placebo (HR 0,65; IC del 95%, 0,50-0,85; P = 0,002), con la separación de la curva de eventos casi inmediatamente (dentro de las 6 semanas).

No se informaron reducciones significativas del riesgo con empagliflozina frente a placebo para la tasa de infarto de miocardio no mortal (excluyendo el infarto de miocardio silente) (HR 0,87; IC del 95%, 0,70-1,09; p = 0,22) o la tasa de accidente cerebrovascular no mortal (HR 1,24; 95% IC, 0,92-1,67; p = 0,16) .3

Actualmente se desconoce el mecanismo de acción de la empagliflozina para reducir el riesgo de resultados cardiovasculares adversos en el ensayo EMPA-REG OUTCOME, y se han sugerido varias explicaciones potenciales, incluidos los efectos hemodinámicos, metabólicos u hormonales.

A continuación, ofrecemos una explicación basada en los cambios en la fisiología CV. En primer lugar, se describen algunos conceptos básicos de la función CV para que el lector aprecie plenamente los mecanismos propuestos.

El suministro de oxígeno al miocardio está determinado principalmente por el flujo sanguíneo y la resistencia vascular en los vasos coronarios. El consumo de oxígeno del miocardio (MVO2) se rige por la frecuencia y la fuerza de la contracción de los miocitos cardíacos, y estos están determinados principalmente por la frecuencia cardíaca, la contractilidad del ventrículo izquierdo y la tensión de la pared del ventrículo izquierdo (es decir, estrés parietal.

Los cambios en el volumen sistólico tienen solo una influencia modesta sobre el MVO2,, al igual que el metabolismo basal del miocardio y la activación de la contracción cardíaca. Si la poscarga cardíaca aumenta (p. Ej., En pacientes con hipertensión arterial), es decir, la presión contra la que bombea el corazón aumenta, los miocitos cardíacos deben producir una mayor tensión para generar flujo sanguíneo hacia adelante, aumentando así su consumo de oxígeno.

La ley de Laplace establece que la tensión de la pared del ventrículo izquierdo es proporcional al producto de la presión intraventricular y el radio ventricular, e inversamente proporcional al doble del espesor de la pared del ventrículo. La estrecha relación entre el MVO2 y la tensión de la pared del ventrículo izquierdo tiene consecuencias importantes para el corazón diabético.

La insuficiencia cardíaca es una complicación común en pacientes con diabetes y un contribuyente importante a la morbilidad y mortalidad CV. Además, dicha disfunción miocárdica en la diabetes puede desarrollarse en ausencia de factores de riesgo como la hipertensión o enfermedad de las arterias coronarias o enfermedad valvular, y se conoce como miocardiopatía diabética.

En un paciente diabético con insuficiencia cardíaca, varios mecanismos intentan compensar la disminución resultante del gasto cardíaco. La tensión de la pared del ventrículo izquierdo puede aumentar para superar una poscarga cardíaca más alta; a partir de entonces, la elevación sostenida de la presión intraventricular y el radio del ventrículo izquierdo puede estimular la hipertrofia de los miocitos ventriculares.

El aumento de masa resultante de fibra muscular cardíaca mantiene la fuerza contráctil para contrarrestar el aumento de la tensión de la pared del ventrículo izquierdo; sin embargo, puede producirse una eventual dilatación del ventrículo izquierdo y provocar una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

El corazón dilatado tiene un MVO2 mayor, ya que se requiere más energía para mantener el gasto cardíaco que para un corazón de tamaño normal. Reducir la tensión de la pared del ventrículo izquierdo es un objetivo terapéutico común en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El ventrículo izquierdo bombea el volumen sistólico de sangre hacia la aorta y el sistema arterial sistémico. La interacción entre el ventrículo izquierdo y el sistema arterial sistémico, llamada acoplamiento arterial ventricular, es un determinante significativo de la función CV, y contribuye a la capacidad del cuerpo para aumentar el gasto cardíaco, regular la presión arterial (PA) sistémica y responder a los aumentos de la frecuencia cardíaca y precarga cardíaca (es decir, presión de llenado ventricular, que se ve afectada por la presión venosa central y el retorno venoso).