Trastornos hormonales, genitales atípicos | 17 FEB 21

Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa

Características genéticas y fisiopatológicas de la hiperplasia adrenal congénita y actualización sobre su diagnóstico, manejo y tratamiento
Autor/a: Deborah P. Merke, Richard J. Auchus N Engl J Med 2020;383:1248-61.
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) - uno de los trastornos autosómicos recesivos más comunes - es potencialmente mortal en su forma clásica (grave) y puede ser asintomática o causar infertilidad femenina en su forma no clásica (leve). El tipo más común de HSC es la deficiencia de 21-hidroxilasa1; para el resto de esta revisión, HSC se refiere a la HSC debido a deficiencia de 21-hidroxilasa.

La hiperplasia suprarrenal congénita es una enfermedad de múltiples desequilibrios hormonales.

Mutaciones en CYP21A2 (el gen que codifica la 21-hidroxilasa, una enzima del citocromo P-450) dan como resultado la falta de 21-hidroxilasa, que se requiere para la producción de cortisol y aldosterona en la corteza suprarrenal. Una deficiencia de esta enzima tiene efectos en cascada.

La reducción de cortisol conduce a la sobreproducción de corticotropina hipofisaria, lo que estimula la acumulación de precursores de cortisol y su posterior desviación a través de las vías de esteroides que producen andrógenos suprarrenales. Actualmente, la forma clásica es la causa más común de genitales atípicos en recién nacidos 46 XX y de insuficiencia suprarrenal primaria durante la infancia.2,3

En general un continuo de fenotipos de enfermedad se correlaciona con los genotipos de CYP21A2 y la actividad residual de 21-hidroxilasa esperada con cada genotipo.1,4 El cribado neonatal de la forma clásica, que salva vidas, comenzó en 1977 en Alaska y ahora está en vigor en los 50 estados de los Estados Unidos y en más de 40 países.5,6 En base a datos de millones de recién nacidos examinados en todo el mundo, la HSC ocurre en 1 de cada 10.000 a 1 de cada 20.000 nacidos vivos.7,8

La HSC no clásica fue identificada por primera vez en 1957 por el bioquímico francés Jacques Decourt y colegas,9 y dos décadas después, los estudios de familiares de pacientes con HSC clásica10 revelaron que algunas personas con HSC bioquímica y genética no clásica son asintomáticas y no requieren tratamiento. La HSC no clásica es común en todo el mundo, con una prevalencia estimada que varía de 1 caso por 200 personas a 1 caso por 1000 personas.11

A diferencia de los enfoques terapéuticos para otras formas de insuficiencia suprarrenal, los objetivos del tratamiento en la HSC son dos:

  1. Primero, reemplazar las hormonas deficientes.
  2. Segundo, reducir los niveles excesivos de andrógenos.

Aunque la inmensa mayoría de los pacientes con HSC sobreviven a la enfermedad gracias a los avances en genética, metabolómica y estrategias de tratamiento, las terapias existentes no han logrado prevenir las múltiples condiciones coexistentes y todavía ocurren muertes debido a la crisis suprarrenal.

Esta revisión resume las características genéticas y fisiopatológicas de la HSC, así como los puntos de vista actuales sobre diagnóstico, tratamiento y manejo de formas leves y graves de la enfermedad.

Características genéticas

El CYP21A2 se asigna al cromosoma 6 (6p21.3), que se encuentra dentro del complejo mayor de histocompatibilidad en un locus de repeticiones de copia baja e incluye genes activos y pseudogenes. Se conocen más de 200 mutaciones del CYP21A2; sin embargo, la mayoría de las mutaciones involucran 10 secuencias deletéreas derivadas del CYP21A1P no funcional y generadas por desalineación y conversión génica durante la meiosis de genes homólogos.7,14

Aproximadamente del 20 al 30% de las mutaciones clásicas de CYP21A2 son delecciones de 30 kb, generalmente asociadas con una mutación nula.15,16 Sin embargo, los sitios de unión pueden ser clínicamente relevantes, ya que aproximadamente el 3% de las delecciones retienen actividad parcial de 21-hidroxilasa debido a la ubicación de los sitios de unión y se asocian con un fenotipo más leve17. Las personas más afectadas son heterocigotas compuestos con diferentes mutaciones en cada alelo y un fenotipo correspondiente al defecto genético más leve.

Aproximadamente el 10% de los pacientes con HSC tienen síndrome CAH-X, que se caracteriza por características de HSC combinadas con características de síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermovilidad y se debe a una delección de genes contiguos que interrumpe tanto CYP21A2 como TNXB, diagnosticado por genotipificación.18-20

TNXB codifica la tenascina X, una gran  proteína de la matriz extracelular que participa en la deposición de colágeno.21 La mayoría de los alelos del síndrome CAH-X se deben a la presencia monoalélica de un gen quimérico TNXA/TNXB no funcional; la herencia bialélica da como resultado una sintomatología más grave.12 El fenotipo clínico de CAH-X incluye hipermovilidad articular, artralgias, dislocaciones articulares, hernias y defectos de la línea media que pueden incluir anomalías estructurales cardíacas.12,20

Las mediciones de hormonas esteroides son el estándar para diagnosticar hiperplasia suprarrenal congénita.

No se usa la genotipificación como prueba diagnóstica de primera línea debido a la complejidad del locus CYP21A2. Las delecciones y duplicaciones de genes, el pseudogén CYP21A1P, y las múltiples mutaciones en algunos alelos dificultan la distinción de los pacientes afectados de los portadores, y el genotipado de los padres a menudo es necesario para confirmar el genotipo.

Esteroidogénesis

En la corteza suprarrenal, el destino de la pregnenolona naciente se deriva de la expresión relativa de enzimas posteriores. Sin 21-hidroxilasa, los precursores de cortisol se desvían para producir precursores andrógenos.23

Algo de 17-hidroxiprogesterona se metaboliza a 21-desoxicortisol, que a diferencia de la 17-hidroxiprogesterona, no se produce en las gónadas y deriva exclusivamente de las suprarrenales. Por lo tanto, el 21-desoxicortisol es un biomarcador más específico de deficiencia de 21-hidroxilasa que la 17-hidroxiprogesterona, y se ha incorporado a algunos protocolos de cribado neonatal.24

Además, la androstenediona es un excelente sustrato para la 11-hidroxilasa, que produce 11β-hidroxiandrostenodiona, el precursor de andrógenos más abundante en casi todos los pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa.22

El metabolismo extra adrenal convierte 11β-hidroxiandrostenediona en andrógeno 11-cetotestosterona,22 que es un potente agonista del receptor de andrógenos25.

Presentación clínica y diagnóstico

La presentación clínica de la HSC se clasifica como clásica o no clásica. La subdivisión de la HSC clásica en las formas de pérdida de sal y virilización simple, en base a la capacidad de la suprarrenal para producir pequeñas cantidades de aldosterona en la forma virilizante simple, ha caído en desuso porque todos los pacientes pierden sal en algún grado.26 Las presentaciones clínicas se superponen,13 y esta subtipificación a menudo no es clínicamente significativa.

> Infancia

La mayoría de los casos de HSC en lactantes se detectan por primera vez mediante cribado neonatal, que ha reducido la morbilidad y la mortalidad y ha llevado a hiponatremia menos grave y hospitalizaciones más breves al momento del diagnóstico.27,28

Los protocolos de detección varían, pero se basan principalmente en la presencia de niveles elevados de 17-hidroxiprogesterona en el inmunoensayo. Sin embargo, los niveles de 17-hidroxiprogesterona también pueden estar elevados en recién nacidos sanos durante los primeros 1 a 2 días de vida y en prematuros y neonatos enfermos, lo que plantea un desafío diagnóstico.

Los resultados falsos positivos debido a aumentos fisiológicos a menudo se pueden identificar mediante el ajuste de la edad gestacional, con o sin consideración del peso al nacer.5,29 Se ha demostrado que el uso de un cribado de segundo nivel mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem,30 medidas de 21-desoxicortisol,24 o pruebas genéticas31 mejora la precisión.

El diagnóstico de HSC se basa en un nivel de 17-hidroxiprogesterona por encima de 1000 ng por decilitro, pero la mayoría de los lactantes afectados tienen niveles muy por encima de 5000 ng por decilitro. Aunque las mediciones aleatorias de esteroides pueden ser informativas, se recomienda una prueba de estimulación con corticotropina para confirmar el diagnóstico y descartar trastornos más raros de la esteroidogénesis.6,7

La elevación de los niveles de 17-hidroxiprogesterona pueden ocurrir con la deficiencia de 11β-hidroxilasa pero también con la deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y de citocromo P-450 oxidorreductasa; las formas se distinguen midiendo varios esteroides con la prueba de estimulación con corticotropina.7

La presentación clínica difiere según el sexo (Tabla 1). En la HSC clásica, los altos niveles de andrógenos derivados de la glándula adrenal afectan el desarrollo de los genitales externos en fetos 46 XX, comenzando en el primer trimestre.

Se encuentra comúnmente agrandamiento del clítoris, labios mayores parcialmente fusionados y un seno urogenital en lugar de aberturas uretrales y vaginales separadas. El útero, las trompas de Falopio y los ovarios se forman normalmente. El exceso de andrógenos suprarrenales no afectan la diferenciación sexual 46 XY.

Aproximadamente el 75% de los lactantes con HSC clásica tiene una crisis suprarrenal con pérdida de sal en las primeras 3 semanas después del nacimiento que es potencialmente mortal si el trastorno no se diagnostica ni se trata.

En la forma más severa, la falta de producción de cortisol en el útero afecta el desarrollo de la médula suprarrenal, resultando en deficiencia de epinefrina.32

  • La combinación de deficiencia de cortisol, epinefrina y aldosterona resulta en hipovolemia, hiponatremia, e hiperkalemia, que, si no se diagnostica, conduce a eventual shock e hipoglucemia.
     
  • Dados estos problemas, el diagnóstico de HSC debe tenerse en cuenta en lactantes que presentan poco aumento de peso, mala alimentación y deshidratación con hiponatremia e hiperkalemia.

> Niñez

En aproximadamente el 25% de los pacientes con HSC, la producción de aldosterona es suficiente para mantener el equilibrio de sodio en la primera infancia. En ausencia de cribado neonatal, los niños afectados presentarán signos de exceso de andrógenos, como vello púbico y velocidad de crecimiento lineal acelerado, típicamente antes de los 4 años,33 y las niñas pueden tener clitoromegalia o un seno urogenital que no fue notado previamente.

El criterio diagnóstico de HSC clásica en la niñez es el mismo criterio que en la infancia. Un nivel de 17-hidroxiprogesterona basal o estimulado por corticotropina por encima de 1000 ng por decilitro establece el diagnóstico.

Los niños con HSC no clásica pueden tener evidencia de exceso de andrógenos a distintas edades, pero son mayores y menos sintomáticos que los niños con HSC clásica que se presentan más allá del período neonatal, y las niñas tienen genitales normales.

Adolescencia y edad adulta

El hiperandrogenismo leve asociado con la HSC no clásica puede desarrollarse en la adolescencia o la edad adulta en mujeres afectadas pero es asintomático en varones post púberes. Los síntomas pueden incluir hirsutismo, acné, disfunción menstrual, subfertilidad, y abortos espontáneos recurrentes, pero puede que no haya síntomas en absoluto.

Las características clínicas son difíciles de diferenciar del síndrome de ovario poliquístico que es más común, y la prueba de esteroides es necesaria para establecer el diagnóstico.

La medición de los niveles de 17-hidroxiprogesterona se puede realizar en la mañana de la fase folicular menstrual para reducir la posibilidad de resultados falsos positivos7; sin embargo, suele ser necesaria una prueba de estimulación con corticotropina para establecer el diagnóstico.

Implicancias de los resultados adversos en la práctica clínica

La mayoría de los resultados adversos en pacientes con HSC clásica son atribuibles a la deficiencia de cortisol y el desafío está en reemplazar los glucocorticoides para suprimir adecuadamente el exceso de andrógenos impulsado por corticotropina evitando la exposición excesiva a los glucocorticoides. Los resultados adversos pueden ocurrir a lo largo de la vida del paciente dada la multitud de desequilibrios hormonales.

Crisis suprarrenal y aumento de la mortalidad

A pesar de la reducción de la mortalidad infantil como resultado del cribado neonatal para la HSC,34 los pacientes de todas las edades están en riesgo de muerte por crisis suprarrenal, que se desencadena con mayor frecuencia por enfermedades infecciosas.

La crisis suprarrenal se informó como la principal causa de muerte en 588 pacientes con HSC en un estudio nacional sueco,35 y en un estudio de cohortes pareadas retrospectivo del Reino Unido, las tasas de mortalidad por todas las causas fueron ≥ 5 veces más altas entre los pacientes con HSC que entre los controles.36

Las enfermedades gastrointestinales son un precipitante de crisis suprarrenales a lo largo de la vida en pacientes con HSC.37,38

Puede ocurrir hipoglucemia potencialmente mortal, a veces con convulsiones pero rara vez dando lugar a secuelas neurológicas permanentes, con una crisis suprarrenal, especialmente en niños.38 El rápido deterioro clínico y los resultados adversos están más relacionados con la hipoglucemia que con las alteraciones de los electrolitos.39,40

De acuerdo a esto, la dosis de estrés durante la enfermedad debe incluir aumentos en la dosis de glucocorticoides y en la frecuencia de administración, con ingesta frecuente de carbohidratos simples y complejos (Tabla 1).38

Aunque los pacientes con HSC no clásica comúnmente tienen una alteración leve pero clínicamente silenciosa del cortisol,41 la crisis suprarrenal en la HSC no clásica se ha informado solo en el contexto del tratamiento con glucocorticoides, como resultado de la supresión iatrogénica secundaria del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.38

Genitales atípicos

La práctica común de realizar cirugía genital en el primer año de vida por genitales atípicos en lactantes con HSC 46XX se ha vuelto cada vez más controvertida. La vaginoplastia y la división del seno urogenital permite la penetración y el potencial para la fertilidad, pero han surgido preocupaciones con respecto a los resultados de la función sexual y la consideración de una posible identidad sexual masculina, especialmente en lactantes 46 XX completamente virilizados.42

La guía de práctica clínica de la Sociedad de Endocrinología y una declaración de consenso de expertos europeos recomiendan que los padres estén informados sobre las opciones quirúrgicas, incluida la cirugía tardía y que se mantenga la observación hasta que el niño sea mayor y pueda participar en la toma de decisiones.7,43

Si la cirugía se aplaza, es necesario un examen para determinar si la anatomía permite un flujo menstrual adecuado antes de la pubertad para pacientes femeninas. La terapia con testosterona estaría indicada para la inducción puberal si una niña afectada tiene una identidad sexual masculina.

El tratamiento prenatal con dexametasona reduce la virilización de los genitales externos en fetos 46 XX afectados, pero ya no se recomienda por su seguridad desconocida y los efectos potenciales sobre el desarrollo del cerebro fetal.7 Son necesarios datos a largo plazo sobre los resultados en personas que han sido operadas y en los que no.

Alteración del crecimiento y el desarrollo

La baja estatura en la edad adulta es consecuencia tanto del hiperandrogenismo como del tratamiento con glucocorticoides en pacientes con HSC.

La administración de glucocorticoides a largo plazo suprime el crecimiento y los niveles circulantes elevados de esteroides sexuales suprarrenales aceleran la maduración esquelética y pueden desencadenar un inicio temprano de la pubertad central. Un meta-análisis de estudios en los que participaron pacientes tratados por HSC mostró una puntuación de altura adulta media de -1,4 DE (10 cm) por debajo de la media de la población.44

El meta-análisis también mostró que el uso de mineralocorticoides durante la infancia se asoció con un aumento de la altura en comparación con ningún uso de mineralocorticoide, ya que el reemplazo de mineralocorticoides asegura la euvolemia, lo que disminuye la estimulación de la corticotropina y la posterior síntesis de andrógenos suprarrenales.

El efecto inhibidor del crecimiento de los glucocorticoides es especialmente evidente durante la infancia y la pubertad y dosis superiores a 15 a 20 mg por m2 de superficie corporal por día durante estos períodos de desarrollo disminuyen la talla adulta final.45,46

Los pacientes con HSC no clásica pueden también tener comprometida la talla adulta, pero el déficit es menos grave que en pacientes con la forma clásica.33 Aunque los glucocorticoides de acción prolongada son eficaces para suprimir los andrógenos suprarrenales, también son más tendientes que la hidrocortisona de acción corta a impedir la velocidad de crecimiento y no se recomiendan para el tratamiento a largo plazo en niños.

Aspectos psicológicos y efectos cerebrales

Los datos sobre los aspectos psicológicos y los efectos cerebrales de la HSC son limitados. La exposición fetal y posnatal alterada a andrógenos y glucocorticoides en pacientes con HSC influye en el desarrollo y la función cerebral, posiblemente afectando la salud.

Los estudios de registro y de cohorte han demostrado una mayor prevalencia de ansiedad, depresión, mal uso de alcohol, trastornos de la personalidad y tendencias suicidas entre pacientes masculinos y trastornos de adaptación entre las pacientes femeninas con HSC clásica que entre los controles.36,47,48

Se ha reportado abuso de sustancias y trastorno de déficit de atención con hiperactividad entre algunas mujeres con el genotipo nulo más severo47 y entre algunos niños y hombres que reciben un diagnóstico después del periodo neonatal.48,49

En comparación con las niñas no afectadas, se ha informado que aquellas con HSC clásica tienen un comportamiento más agresivo50 pero habilidades de navegación espacial mejoradas,51 y los patrones de activación de la amígdala difiere entre las niñas afectadas y no afectadas.52

Se ha reportado que la terapia con glucocorticoides en la HSC afecta la memoria de trabajo y resulta en cambios cerebrales, incluyendo hiperintensidades en la sustancia blanca que sugieren una reducción de la integridad estructural de la misma.53 Se ha pensado que el deterioro cognitivo, si está presente, a veces puede relacionarse con la hipoglucemia y la pérdida de sal al inicio de la presentación.54

Se ha observado que la orientación sexual en mujeres con HSC se correlaciona con la exposición a los andrógenos, con la prevalencia de una orientación hacia el sexo femenino que varía de aproximadamente el 5 al 15% entre las mujeres afectadas.55

La evitación de relaciones románticas es común. Aunque las influencias hormonales pueden contribuir a tal comportamiento, las mujeres con HSC clásica han informado de un estigma en reacción a los genitales atípicos y las características sexuales no genitales de la HSC, contribuyendo a la evitación de intimidad.56

La calidad de vida informada para pacientes con HSC varía, posiblemente debido a diferencias en los regímenes de atención y en el tratamiento de la salud entre países; además, se ha observado un mayor deterioro de la calidad de vida en pacientes con las formas más graves de HSC.7,57

Los desafíos supuestamente varían según el sexo, pero todos los pacientes están sujetos al estrés emocional de vivir con una enfermedad crónica, y muchos tienen alteraciones de peso y altura y están en riesgo de esterilidad.

Los pacientes con HSC no clásica tienen alteraciones hormonales menos pronunciadas y no han sido ampliamente estudiados. Sin embargo, las alteraciones en el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal están presentes incluso en esta forma leve de la enfermedad y podrían contribuir a la vulnerabilidad psiquiátrica.

Subfertilidad

Los desafíos para la concepción que enfrentan las mujeres con HSC clásica incluyen impedimentos anatómicos, alteraciones hormonales y efectos psicológicos de la condición. La fusión labioescrotal y la presencia de un seno urogenital impiden las relaciones sexuales vaginales a menos que se realice una cirugía reconstructiva, y la posterior estenosis vaginal puede causar dispareunia.58

 

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