Los coronavirus (CoV) comprenden una gran familia de virus ARN zoonóticos monocatenarios con envoltura pertenecientes a la familia Coronaviridae, orden Nidovirales.¹ Pueden infectar una variedad de animales (incluido el ganado, los animales de compañía y las aves), en los que pueden causar enfermedades respiratorias, entéricas, cardiovasculares y neurológicas graves.^2,3

En los seres humanos, los CoV causan principalmente síntomas respiratorios y gastrointestinales que van desde los comunes de resfrío a enfermedades más graves como bronquitis, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda grave (SDRA), coagulopatía, insuficiencia multiorgánica y muerte.^4-8 Los coronavirus humanos (HCoV) también se han asociado con exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica,⁹ fibrosis quística¹⁰ y asma.^11,12

Los CoV se clasifican en Alfacoronavirus y Betacoronavirus (que se encuentran principalmente en mamíferos como murciélagos, roedores, civetas y humanos) y Gammacoronavirus y Deltacoronavirus (que se encuentran principalmente en aves).^8,13,14 Cuatro CoVs comúnmente circulan entre humanos: HCoV2 -229E, -HKU1, -NL63 y -OC43.^15,16

Se cree que estos virus se derivaron originalmente de murciélagos (NL63, 229E),^17,18 dromedarios (229E)¹⁹ y bovinos (OC43).²⁰ El origen de HCoV-HKU1 sigue siendo desconocido. Se sabe que varios CoV circulan en animales (y los murciélagos actúan como reservorio principal), pero no se han asociado con la infección humana.^3,21,22

Los CoV son capaces de mutación y recombinación rápidas que conducen a nuevos CoV que pueden transmitirse de animales a humanos. Esto ocurrió en China en 2002 cuando surgió el nuevo coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo CoV (SARS-CoV), que se cree que se transmitió de gatos de algalia o murciélagos a los humanos.^22-25

Otro nuevo CoV surgió en Arabia Saudita en 2012, Oriente Medio El síndrome respiratorio coronavirus (MERS-CoV), que se transmite de los dromedarios a los humanos.^26,27 El nuevo CoV de 2019 (SARS-CoV-2), que se originó en China y actualmente está causando brotes a nivel mundial, es un nuevo Betacoronavirus que pertenece a el linaje B o el subgénero sarbecovirus, que incluye SARS-CoV.²⁸.

La secuenciación muestra que el genoma está más estrechamente relacionado (87% -89% de identidad de nucleótidos) con el CoV relacionado con el SARS de murciélago que se encuentra en los murciélagos de herradura chinos (bat-SL-CoVZC45 ^28,29 El brote de SARS-CoV-2 comenzó en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China, donde la Comisión de Salud de la provincia de Hubei anunció por primera vez un grupo de adultos con neumonía de etiología inexplicable el 31 de diciembre de 2019. y el mercado de animales fue identifi ed como fuente potencial.

Sin embargo, el principal impulsor del brote son los seres humanos sintomáticos y asintomáticos infectados con SARS-CoV-2, de quienes el virus puede propagarse a otras personas a través de gotitas respiratorias o contacto directo.²⁸ Desde la ciudad de Wuhan, el SARS-CoV-2 se ha extendido a otras ciudades chinas. e internacionalmente, amenazando con causar una pandemia mundial. El término COVID-19 se usa para la enfermedad clínica causada por SARS-CoV-2.³⁰

En esta revisión, se resumen los hallazgos epidemiológicos, clínicos y de diagnóstico, así como las opciones de tratamiento y prevención para las infecciones comunes por CoV circulantes y nuevas en humanos con un enfoque en las infecciones en niños.

> HCoV circulantes comunes

Los HCoV circulantes comunes se pueden aislar del 4% al 6% de los niños hospitalizados por infecciones respiratorias agudas^11,15,31 y del 8% de los niños en un entorno ambulatorio.^15,32,33

Los niños menores de 3 años y los niños con enfermedades cardíacas son los más afectados.^{4, 15, 35,36} Las reinfecciones en etapas posteriores de la vida son comunes^{32, 115,116} a pesar de que la mayoría de las personas seroconvierten al HCoV durante la infancia.^117-120 frente a otros virus del tracto respiratorio [p. ej., virus respiratorio sincitial (VSR)], no hay una disminución en la prevalencia relativa de infecciones por HCoV con el aumento de la edad.^{4, 5,15,36}

En el 11% -46% de los casos, los HCoV circulantes comunes se encuentran como coinfecciones con otros virus respiratorios como adeno, RSV, influenza o parainfluenza.^{5,15,16,31-33,36, 79,81,121,122}

Se informa que los niños sintomáticos cuyo único virus respiratorio detectable es el HCoV tienen más probabilidades de sufrir una enfermedad crónica subyacente en comparación con los niños coinfectados con otros virus respiratorios.³¹

De los 4 HCoV circulantes comunes, NL63 y OC43 son las especies aisladas con mayor frecuencia.4,11,15,35,36 Se han observado patrones cíclicos para 229E y OC43, con brotes que ocurren cada 2-4 años.^4,15,32 , ^{35,82,116,119}

También se han observado patrones estacionales: en el hemisferio norte, los HCoV circulantes comunes causan principalmente infecciones en humanos entre diciembre y mayo, y en el hemisferio sur entre marzo y noviembre, con picos a fines del invierno / principios de la primavera para 229E y OC43 y en otoño para NL63.^{4,5,11,15,32,123} Se ha informado que HCoV-HKU1 ocurre principalmente en primavera y verano en Hong Kong, 11,124 pero en invierno y primavera en el Reino Unido y Brasil.^4,15

> SARS-CoV y MERS-CoV

El SARS-CoV es un nuevo betacoronavirus del grupo 2b que surgió inicialmente en la provincia de Guangdong, sur de China en 2002,^23-25, luego se propagó a Hong Kong y de allí rápidamente a muchos otros países.¹²⁵ Causó una infección grave de las vías respiratorias inferiores con una morbilidad grave y una alta tasa de letalidad (que se acerca al 50% en personas mayores de 60 años, en general 10%). ^{63,106,107,126}

La transmisión de persona a persona del SARS-CoV está bien establecida.⁵⁵ El virus se ha propagado a 29 países y se ha estimado que han causado más de 8000 infecciones y 774 muertes en todo el mundo..⁵²

El MERS-CoV es un nuevo betacoronavirus del grupo 2c que apareció por primera vez en Arabia Saudita en 2012.^26,27,127 Se puede propagar de persona a persona¹²⁸ y puede causar infecciones graves del tracto respiratorio inferior con una tasa de letalidad del 20% al 40% .^{67,106,108-112}

Además de ser endémico en el Medio Oriente, hubo un brote nosocomial de MERS-CoV en Corea del Sur en 2014, que involucró a 16 hospitales y 186 pacientes, causado por un médico que regresaba de Medio Oriente.49,68 El MERS-CoV se propagó a 27 países causan un estimado de 2494 infecciones y 858 muertes. ⁵³

El número total de reproducción (R0) para el SARS-CoV se estimó en 0,3-2,9 ^{37, 39, 40, 42, 43,47} y para el MERS-CoV entre 0,5 y 3,5.^39,46,48 El R0 en gran parte dependen de la ubicación geográfica, la etapa del brote y la inclusión de solo transmisión nosocomial versus transmisión general. Ambos virus se han asociado con episodios tempranos de superpropagación con R0 de hasta 22 para el SRAS-CoV^{39, 40,43} y hasta 30 para el MERS-CoV^{39, 49}.

Este gran número de infecciones secundarias se ha asociado principalmente con brotes nosocomiales: 30% de todos los casos de SARS-CoV (principalmente trabajadores de la salud) y 44% -100% de todos los casos de MERS-CoV (principalmente pacientes) ocurrieron por transmisiones nosocomiales.^39,55,56

Estos eventos de superpropagación fueron seguidos por una reducción propagación en las siguientes generaciones de virus con una disminución en los R0 a 0,8 para el SARS-CoV39 y a 0,7 para el MERS-CoV.¹²⁸ Por lo tanto, tanto el SARS-CoV como el MERS-CoV tienen un bajo potencial de transmisión comunitaria.

No se han detectado infecciones humanas por SARS-CoV desde julio de 2003. Sin embargo, se pueden encontrar virus similares al SARS-CoV en murciélagos, que se sabe que pueden infectar células humanas sin adaptación, lo que hace posible que los SARS-CoV resurjan⁸⁴ (como ha sucedido ahora con el SARS-CoV-2).

La transmisión zoonótica de MERS-CoV a los humanos ha continuado, atribuida al papel de los dromedarios como reservorio y a su estrecho contacto con los humanos (en contraste con las interacciones humano-murciélago).²¹

> SARS-CoV-2

Al principio del brote de SARS-CoV-2, se demostró que la transmisión de persona a persona era el factor principal.²⁸ El R0 para el SARS-CoV-2 se estima actualmente en 2,7.³⁸ El período de incubación se estima en 5-6 días , que es similar a la del SARS-CoV y MERS-CoV.^{38,63–65,67–72} El intervalo de serie se estima en 8 días, también similar a los otros CoV nuevos.^{38,45, 48,70}

Para marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud informó que el SARS-CoV-2 se había extendido a más de 100 países y había causado más de 100.000 infecciones y más de 3500 muertes.54 En ese momento, la tasa de letalidad era incierta, pero se estimaba en 0,9%. –3%, ^{54, 113,114} que es mucho más bajo que para el SARS-CoV y MERS-CoV (6% –17% y 20% –40%, respectivamente).^{63, 67,106–112}

> HCoV comunes

En los niños, los HCoV circulantes comunes pueden causar síntomas de resfrio común como fiebre, ^5,11,32 rinitis, ^5,11 otitis, ⁵ faringitis, ^5,11 laringitis⁵ y dolor de cabeza, ^5,16,81 pero también bronquitis, ^5,11 bronquiolitis , ^5,11 sibilancias, ^4,11,32 neumonía, ^5,81,82 y, hasta en un 57% de los casos, síntomas gastrointestinales (que son más comunes en niños que en adultos).^5–7

En un estudio que incluyó niños y adultos, la fatiga, el dolor de cabeza, la mialgia y el dolor de garganta fueron más frecuentes en los pacientes infectados por el HCoV en comparación con los pacientes infectados por el VRS, mientras que la fiebre, la tos y la disnea fueron más frecuentes que en aquellos con VSR o influenza.³⁶

En niños, el HCoV-NL63 se ha asociado con conjuntivitis, ⁷⁸ crup, ^11,79,80 exacerbaciones del asma, ^11,12 convulsiones febriles¹¹ y HCoV-HKU1 con convulsiones febriles.⁷ También se han descrito casos raros de enfermedades neurológicas (p. Ej. detección del HCoV en el líquido cefalorraquídeo en un niño que presenta encefalomielitis diseminada aguda⁸³ o en el líquido cefalorraquídeo de adultos con esclerosis múltiple.) ^129,130 ​​No se pudo confirmar una asociación sospechada entre el HCoV y la enfermedad de Kawasaki.^131,132

Durante una infección, la carga viral es alta en los primeros 2 días y luego disminuye.²⁹ No se ha observado una correlación entre la carga viral y la gravedad de la enfermedad.²⁹ Esto contrasta con el SARS-CoV para el cual una carga viral inicial más alta se asocia independientemente con una peor pronóstico, incluida una tasa de letalidad más alta^133,134 Las partículas de virus pueden aislarse de las secreciones nasofaríngeas hasta 14 días después del inicio de la infección.¹³⁵

> SARS-CoV

Hay 3 series de casos que informan de un total de 41 niños afectados por el SARS-CoV.57-59 El virus se asoció con una enfermedad más leve en niños en comparación con adultos, y no se han reportado muertes en niños.^57-59,86

Se informó que los niños sintomáticos con infección por SARS-CoV tenían fiebre (91% -100%), ^57-59 mialgia (10% -40%), ^57,58 rinitis (33% -60%), ^57-59 dolor de garganta ( 5% -30%), ^57-59 tos (43% -80%), 57-59 disnea (10% -14%), ^38,84 cefalea (14% -40%) ^57-59 y, con menos frecuencia, vómitos (20%), ^57,59 dolor abdominal (10%), ⁵⁷ diarrea (10%) ^58,59 y convulsiones febriles (10%). ⁵⁷

En total, 50% -80% de los niños tenían otros familiares que estaban ^57-59 y el 30% tuvo un contacto nosocomial con el SARS-CoV.⁵⁷ La mayoría de los niños se recuperan rápidamente de una infección por el SARS-CoV.⁸⁶ Sin embargo, las anomalías en la tomografía computarizada (TC) de tórax pueden persistir durante varios meses (p. ej., atrapamiento de aire y opacificaciones en vidrio esmerilado).¹³⁶

No hay evidencia de que el SARS-CoV pueda transmitirse verticalmente al feto.¹³⁷ Sin embargo, las infecciones por el SARS-CoV durante el embarazo se han asociado con posibles abortos espontáneos, retraso del crecimiento intrauterino y parto prematuro.^{137, 138}

> MERS-CoV

La mayoría de las series de casos de pacientes infectados con MERS-CoV informan una baja proporción (0,1% -4%) de niños.^{34,76,109,110,139,140} En una gran serie de casos de 2235 niños con infección aguda del tracto respiratorio que acudieron a un hospital terciario en Arabia Saudita durante durante la epidemia de MERS-CoV (2012-2013), ninguno dio positivo para MERS-CoV⁴

Hay 2 series de casos pequeños de niños infectados con MERS-CoV: una que incluye 31 niños con una edad media de 10 años⁶⁰ y el otro solo 7 niños.⁷⁶ En ambos estudios, el 42% de los niños estaban asintomáticos.^60,76 En la serie de casos de 7 niños, el 57% padecía fiebre, el 28% vómitos y diarrea y el 14% tos y falta de respiratoria.⁷⁶ Dos niños requirieron oxigneo suplementario y asistencia respiratoria mecánica. ⁷⁶

En la otra serie de casos, 2 fallecieron (6%). ⁶⁰ Las principales fuentes de infección por MERSCoV en los niños fueron los contactos domésticos (32%) y otros contactos (23%), seguidos de la transmisión nosocomial (19%). ⁶⁰

Se notificaron ocho casos de infecciones maternas por MERS-CoV durante el embarazo (que ocurrieron entre las 20 y 28 semanas de gestación), tres de los lactantes afectados murieron^141-144.

> SARS-CoV-2

Los niños son menos comúnmente afectados por el SARS-CoV-2, los Centros Chinos para el Control y la Prevención de Enfermedades informan que de los 72314 de casos notificados al 11 de febrero de 2020, solo el 2% correspondió a personas menores de 19 años.¹¹⁴ Hay 3 series de casos de niños que han sido infectados con SARS-CoV-2.^61,72,77

La primera incluyó a 20 niños hasta el 31 de enero de 2020, en la provincia de Zhejiang, ⁷², los segundos 34 niños entre el 19 de enero de 2020 y el 7 de febrero de 2020, en la provincia de Shenzhen, 61 y los terceros 9 bebés de diferentes provincias de China.⁷⁷ El La serie de casos con 34 niños proporciona la mayoría de los detalles clínicos: ninguno de los niños tenía una enfermedad subyacente, el 65% tenía síntomas respiratorios comunes, el 26% tenía una enfermedad leve y el 9% estaban asintomáticos.⁶¹ Los síntomas más comunes fueron fiebre (50%) y tos (38%). ⁶¹

En la serie de casos de 20 niños , la presentación fue con fiebre baja o moderada o nula, rinitis, tos, fatiga, dolor de cabeza, diarrea y, en casos más graves, con disnea, cianosis y mala alimentación, pero no se especificaron los números.⁷² En la serie de 9 lactantes, se informó que solo 4 tenían fiebre. Un bebé estaba asintomático.⁷⁷

También se han descrito niños asintomáticos adicionales infectados con SARS-CoV-2 fuera de estas series de casos (p. Ej., Un niño asintomático de 10 años con opacidades pulmonares en vidrio esmerilado radiológico en la TC de tórax).²⁸

La mayoría de los infectados los niños se recuperan de 1 a 2 semanas después del inicio de los síntomas y hasta febrero de 2020 no se habían reportado muertes por SARS-CoV-2.⁷² A partir de estas series, parece que los niños tienen síntomas clínicos más leves que los adultos^61,72 (como se ha informado para el SARS- CoV y MERS-CoV), ^{57–60,76,86} lo que podría significar que los niños podrían no ser examinados para el SARS-CoV-2 con tanta frecuencia como los adultos.

Por lo tanto, se ha sugerido que los niños asintomáticos o levemente sintomáticos pueden transmitir la enfermedad.¹⁴⁷

Sin embargo, la mayoría de los niños infectados por el SARS-CoV-2 hasta ahora han formado parte de un brote de grupo familiar [100% en la serie de lactantes, en la que otro miembro de la familia tuvo síntomas antes que los bebés en todos los casos; 82% en la serie de casos de 34 niños; 61 y la mayoría en la de 20 niños (número exacto no especificado)]. ⁷² Esto es similar al SARS-CoV, en el que 50% -80% ^57-59 de los niños fueron informó tener un contacto familiar afectado⁶⁰ y al MERS-CoV en el que fue 32%.⁶⁰

Un estudio publicado previamente a principios de marzo de 2020 sugiere que los niños tienen la misma probabilidad que los adultos de infectarse con el SARS-CoV-2, pero es menos probable que presenten síntomas o desarrollen síntomas graves.²⁴⁶

Sin embargo, la importancia de los niños en la transmisión del virus sigue siendo incierta. A partir de una pequeña serie de casos de 9 madres que fueron infectadas con SARS-CoV-2, hasta la fecha, no hay evidencia de que el SARS-CoV-2 pueda transmitirse verticalmente al bebé.¹⁴⁸

El recuento de leucocitos suele ser normal o está reducido con una disminución de los recuentos de neutrófilos⁸⁵ y / o linfocitos.^{57-59, 72,86} Puede ocurrir trombocitopenia^57-59,76,86 Los niveles de proteína C reactiva y procalcitonina suelen ser normales.⁷²  Se han descrito casos graves, elevación de las enzimas hepáticas^57-59,72,86, niveles de lactato deshidrogenasa,⁵⁷ así como coagulación anormal y elevación de dímeros D.^57-59,72,86

> SARS-CoV-2

Los mismos hallazgos de laboratorio se han observado anteriormente para los niños infectados con SARS-CoV-2.⁶¹ En la serie de casos de 34 niños, el recuento de glóbulos blancos fue normal en el 83%, se encontraron neutropenia y linfopenia cada una en 1 caso (3%). El nivel de lactato deshidrogenasa estaba elevado en el 30% de los casos.⁶¹ Los niveles de proteína C reactiva y procalcitonina estaban elevados cada uno en 1 solo caso (3%).

De manera similar a los hallazgos de laboratorio, los hallazgos radiológicos de los niños también son similares en las infecciones con diferentes CoV nuevos. En la radiografía de tórax, la mayoría de los niños muestran consolidaciones del espacio aéreo en parches bilaterales, a menudo en la periferia de los pulmones, engrosamiento peribronquial y opacidades en vidrio esmerilado.^{57-59, 76, 86,87}

La TC de tórax muestra principalmente consolidaciones del espacio aéreo y opacidades en vidrio esmerilado.⁸⁹ Los cambios en la TC de CoV-2 observados en niños infectados con SARS-CoV-2 incluyen opacidades en vidrio esmerilado nodulares, parches múltiples bilaterales, opacidades en vidrio esmerilado moteadas y / o sombras infiltrantes en la zona media y externa del pulmón o debajo de la pleura ^61,88 Estos hallazgos son inespecíficos y más leves en comparación con los de los adultos.⁸⁸

La base principal para el diagnóstico de infecciones por HCoV es la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) en las secreciones respiratorias superiores o inferiores.^5,15,90-96 Para el SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2, Se han detectado cargas virales más altas en muestras del tracto respiratorio inferior en comparación con el tracto respiratorio superior.28,149

Por lo tanto, en casos clínicamente sospechosos con un resultado inicialmente negativo en el frotis nasofaríngeo o faríngeo, repetir la prueba de las muestras del tracto respiratorio superior o (preferiblemente) la prueba de las muestras del tracto respiratorio inferior. Las RT-PCR en muestras de heces pueden ser positivas para el VHC, pero no se utilizan para el diagnóstico de rutina.91,98,99 Para el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, se han reportado casos raros con PCR positivas en sangre.^28,150

Se han reportado casos serológicos. se utiliza para diagnosticar infecciones con SARS-CoV y MERS-CoV, pero no es útil en la fase aguda de la infección.100-103 Se han observado reactividades cruzadas entre anticuerpos contra el SARS-CoV y CoV comunes.¹⁵¹

La secuenciación del genoma SARS-CoV-2 completo permitió el rápido desarrollo de pruebas de diagnóstico molecular para el SARS-CoV-2.²⁸ RT-PCR para genes que codifican la ARN polimerasa interna dependiente de ARN y la glicoproteína de pico de superficie que se utilizan comúnmente.²⁸

Se debe utilizar un tratamiento de apoyo que incluya una ingesta suficiente de líquidos y calorías, y suplementos de oxígeno adicionales en el tratamiento de los niños infectados por el HCoV. El objetivo es prevenir el SDRA, la insuficiencia orgánica y las infecciones nosocomiales secundarias. Si se sospecha una infección bacteriana, se pueden utilizar antibióticos de amplio espectro como las cefalosporinas de segunda o tercera generación.

> SARS-CoV

En ausencia de fármacos antivirales específicos para los CoV, se utilizaron fármacos antivirales de amplio espectro, como el interferón alfa y beta o la ribavirina para el tratamiento del SRAS-CoV, incluso en niños.^57-59 Posteriormente se demostró que la ribavirina era ineficaz o incluso dañina porque puede causar anemia hemolítica o disfunción hepática.¹⁵ En adultos, el interferón-alfa solo o junto con ribavirina tampoco mejoró consistentemente los resultados.^152,153

Existe alguna evidencia de que los corticosteroides intravenosos condujeron a una mejoría clínica y radiológica en individuos infectados con SARS-CoV. ⁵⁸ Sin embargo, una revisión sistemática mostró que la evidencia de esto no es concluyente y que los corticosteroides también pueden ser dañinos (clearence viral retardado, necrosis avascular, osteoporosis, nueva aparición de diabetes).¹⁵²

Hay alguna evidencia de estudios en adultos que lopinavir / ritonavir (Kaletra) iniciado temprano durante la infección se asocia con mejores resultados clínicos (menor intubación, SDRA y tasas de muerte).^154,155

Sin embargo, una revisión sistemática encontró resultados no concluyentes para el uso de lopinavir / ritonavir debido a un posible sesgo de selección en muchos de los estudios.¹⁵² También se encontraron resultados no concluyentes para las inmunoglobulinas intravenosas porque los estudios no tomaron en cuenta las comorbilidades, el estadio de la enfermedad y el efecto de otros tratamientos.¹⁵² No hay evidencia del uso de anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa.¹⁵⁶

> MERS-CoV

No hay estudios sobre los resultados del tratamiento para MERS-CoV en niños. En adultos, al igual que para el SARS-CoV, el interferón o la ribavirina solos o en combinación no han demostrado tener un beneficio claro.^157-159

El micofenolato de mofetilo, que inhibe la síntesis de guanina (y por lo tanto, el ARN), se identificó como un potencial anti-MERS. -CoV fármaco in vitro.160 Sin embargo, los estudios en animales mostraron que el fármaco conduce a peores resultados con cargas virales más altas en los tejidos pulmonares y extrapulmonares.161 De acuerdo con esto, se ha informado que los pacientes con trasplante renal que reciben micofenolato de mofetilo desarrollan MERS grave y en ocasiones fatal -Infecciones por CoV.¹⁶²

> SARS-CoV-2

Hasta que los resultados de los ensayos clínicos en curso estén disponibles, no hay evidencia definitiva en la que basar el tratamiento de los pacientes infectados con el SARS-CoV-2. La única recomendación de tratamiento para niños, publicada por la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, sugiere el uso de interferón alfa-2b nebulizado y lopinavir / ritonavir oral junto con corticosteroides para las complicaciones (SDRA, encefalitis, síndrome hemofagocítico o shock séptico) e inmunoglobulina intravenosa para casos severos.⁷²

Sin embargo, como ninguna de estas terapias ha mostrado un beneficio claro en el tratamiento de otros nuevos CoV, es cuestionable si serán beneficiosos en el tratamiento del SARS-CoV-2. Ni la Organización Mundial de la Salud ni los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Recomiendan ningún tratamiento específico en niños o adultos.^{97, 163}

A pesar de esto, en la serie de casos mencionada anteriormente de los 34 niños infectados con SARS-CoV-2, el 59% fueron tratados con lopinavir / ritonavir.⁶¹ Ninguno de los niños recibió glucocorticoides o inmunoglobulinas.⁶¹

> Anticuerpos monoclonales

A pesar de su diversidad, los CoV comparten muchas proteínas entre diferentes especies, lo que es útil para el diseño de nuevos fármacos. Uno de ellos es la glucoproteína S de pico estructural de superficie, que es responsable de la interacción virus-célula.¹⁶⁴

Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales (de plasma humano convaleciente, plasma animal o fabricado) contra la glucoproteína S de pico inhiben la fusión de CoV con células humanas y para disminuir la tasa de mortalidad en pacientes infectados por el SARS-CoV.165-¹⁷¹ Una proteína, que también inhibe la glicoproteína S de pico, aunque no es un anticuerpo monoclonal, se ha aislado de un alga roja llamada Griffithsia.¹⁷² Sin embargo, hasta la fecha , solo se ha probado en estudios con animales.¹⁷²

La enzima convertidora de angiotensina 2, la dipeptidil peptidasa 4, la aminopeptidasa N, el ácido siálico O-acetilado son otros receptores del huésped para el VHC y los anticuerpos monoclonales contra estas proteínas podrían ser útiles en el tratamiento de infecciones.^173-176 Sin embargo, la mutación rápida de los CoV plantea un potencial problema, que podría reducirse mediante el uso de varios anticuerpos monoclonales dirigidos a diferentes epítopos.¹⁶⁶

> Inhibidores de la proteasa

La entrada de virus endosómico y no endosómico en las células puede reducirse inhibiendo las proteasas responsables^177–179 Las proteasas similares a papaína (PLpro) están involucradas en la replicación viral en CoV y son otros posibles objetivos de tratamiento. Se han identificado numerosos inhibidores de PLpro.

Sin embargo, ninguno de ellos ha sido validado en estudios in vivo.^{180, 181} Además, las enzimas PLpro difieren entre las especies de CoV, lo que hace que los inhibidores de PLpro sean fármacos antivirales de espectro estrecho contra CoV.¹⁸²

Otra proteína involucrada en la replicación viral es la proteinasa principal CoV, que es inhibida por lopinavir. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, se ha demostrado que lopinavir (más ritonavir) es eficaz contra los CoV en animales y en estudios no aleatorizados de humanos infectados por el SARS-CoV.^154,161 Sin embargo, como se mencionó anteriormente, estos resultados se consideran no concluyentes debido a un posible sesgo de selección.¹⁵²

> Cloroquina

La cloroquina, que se usa comúnmente contra la malaria y las enfermedades autoinmunes, aumenta el pH endosomal inhibiendo así la fusión entre el virus y la célula y, por lo tanto, es un fármaco antiviral potencial de amplio espectro.183 También interfiere con la glicosilación de los receptores celulares del SARS-CoV.¹⁸⁴ En Además, los estudios in vitro muestran que la cloroquina inhibe las etapas de entrada y postinterización del SARS-CoV-2 en las células.¹⁸⁵ Además, la cloroquina posee actividad inmunomoduladora, lo que podría mejorar su efecto antiviral in vivo.¹⁸⁵

> Síntesis de ARN

Inhibidores

Como se mencionó anteriormente, se ha demostrado que la ribavirina, un análogo de la guanosina, es ineficaz o incluso dañino contra el SARS-CoV152 y el MERS-CoV.^157-159 La immucilina-A, un nuevo análogo de adenosina que se ha desarrollado recientemente, inhibe la ARN polimerasa viral de una amplia gama de virus de ARN, incluidos el SARS-CoV y el MERSCoV, ¹⁸⁶ y podrían ser útiles en el tratamiento de otros HCoV.

Además, los inhibidores de la helicasa (que son proteínas que desenrollan el ARN bicatenario en cadenas simples durante la replicación) podrían ser útiles en el tratamiento de las CoV.¹⁸⁷ Los inhibidores de la síntesis de ARN, que reducen la formación de vesículas de doble membrana, un sello distintivo de la replicación de CoV2, tienen ^188,189

Un oligomerizador de caspasa activada por ARN de doble cadena (DRACO) que se dirige al ARN de doble cadena viral largo e induce la apoptosis de las células infectadas, pero evita las células sanas, también podría ser útil en el tratamiento de los CoV.¹⁹⁰

Se están desarrollando varias vacunas contra el HCoV con el objetivo de prevenir la infección, reducir la gravedad de la enfermedad y la diseminación viral. Los principales antígenos para el desarrollo de vacunas son la glucoproteína S de pico estructural o su dominio de unión al receptor (RBD).¹⁹¹

Sin embargo, la propensión de los CoV a mutar y recombinarse rápidamente plantea un problema potencial para el desarrollo de vacunas.^192-194 Además, el aumento de la enfermedad después de las provocaciones virales después de la vacunación se ha observado en modelos animales después de varias vacunas diferentes.^195-197

> Vacunas vivas atenuadas

La ventaja de las vacunas vivas atenuadas es que normalmente inducen una respuesta inmune sólida y duradera, incluida la inmunidad celular y humoral a muchos antígenos diferentes.

En estudios con animales de SARS-CoV, se ha demostrado que los mutantes atenuados con deleción del gen estructural E inducen anticuerpos neutralizantes, reducen la carga viral y protegen de los síntomas clínicos de la infección por SARS-CoV.^198-200

En contraste, la deleción de los marcos de lectura abiertos se ha demostrado poco o ningún efecto sobre las cargas virales in vitro e in vivo.²⁰¹ Otras estrategias en desarrollo para vacunas vivas atenuadas contra CoV son el reordenamiento del genoma o la eliminación de genes.^202-204 Éstos tienen la ventaja de que el virus de la vacuna no puede recombinarse con virus salvajes.

Vacunas inactivadas

En modelos de ratón, las vacunas inactivadas inducen con éxito inmunidad celular y humoral (con muchos anticuerpos de neutralización diferentes) contra el SARS-CoV ^191,205-207 e inmunidad humoral contra MERS-CoV.^208,209

En un ensayo de fase 1 en humanos, las vacunas inactivadas contra el SRAS- Los CoV fueron bien tolerados y provocaron anticuerpos neutralizantes.²¹⁰ Sin embargo, no se han realizado estudios de provocación en humanos, y en los estudios de provocación con monos no se demostró ninguna evidencia clara de protección a pesar de la inducción de fuertes respuestas celulares y humorales.²¹¹ Además, se han planteado preocupaciones planteó que las vacunas inactivadas contra el SARS-CoV y el MERSCoV pueden dar lugar a respuestas inmunitarias y / o inflamatorias dañinas después del desafío.^195,209

> > Subunidad y recombinante

> Vacunas  

Las vacunas de subunidades son antígenos purificados, generalmente combinados con adyuvantes y son el método más popular en el desarrollo de vacunas contra nuevos CoV. Para el SARS-CoV y MERSCoV, estos se desarrollan principalmente a partir de la glucoproteína S de pico, RBD o proteína de la nucleocápsida.^212-216

Algunos estudios muestran que las vacunas de subunidades administradas por vía intranasal pueden inducir respuestas inmunitarias más fuertes e inmunidad mucosa.²¹⁷ Varias vacunas de subunidades han demostrado ser exitosas en estudios desafiantes con animales.^218-220 En un estudio en monos, se usó proteína RBD recombinante para reducir con éxito la carga viral en pulmones y orofaringe y para prevenir la neumonía por MERS-CoV.²¹⁸ En ratones, se obtuvieron resultados similares utilizando vacunas de proteína RBD recombinante de SARS-CoV.²²¹

> Vacunas a Vectores virales

Se ha demostrado que los vectores basados ​​en adenovirus que codifican las proteínas del SRAS (p. Ej., Proteína de la nucleocápside, glucoproteína S de pico y otras proteínas de membrana) son inmunogénicos en ratones y macacos rhesus en los que indujeron respuestas de vacunas humorales y celulares.^{222, 223}

Vacunas basadas en adenovirus que llevan partes de MERSCoV. Se ha demostrado que reducen la morbilidad y la mortalidad (cargas virales pulmonares indetectables o reducidas) en modelos de ratón.^{196, 224} Inicialmente, se observaron hemorragias pulmonares después de la exposición viral.196 Sin embargo, la adición de un ligando CD40 a la vacuna mejoró la inmunogenicidad y la eficacia, y también previno enfermedades pulmonares inadvertidas, lo que convierte a esta vacuna en una estrategia prometedora¹⁹⁶.

No obstante, la inmunidad preexistente contra el adenovirus podría reducir la eficacia. Esto podría abordarse administrando una vacuna de base viral seguida de una vacuna recombinante como refuerzo.²²⁵ Una vacuna de MERS-CoV basada en adenovirus ha pasado a un ensayo clínico de fase I.²²⁶

Un estudio, que comparó una vacuna inactivada contra el SARS-CoV con una vacuna basada en adenovirus contra el SARS-CoV, encontró que la primera condujo a respuestas humorales más altas.²²⁷

Las vacunas basadas en adenovirus administradas por vía intranasal condujeron a la producción de anticuerpos de inmunoglobulina A que se ha asociado con una superior protección contra la replicación del virus en los pulmones.²²⁷ Esto indica que la medición de anticuerpos neutralizantes en suero podría no ser una forma suficiente de evaluar la eficacia de la vacuna para el VHC, ya que la inmunidad de las mucosas podría ser más importante.

Para el SARS-CoV, también se ha utilizado un poxvirus como vector para una vacuna administrada por vía intranasal e intramuscular. Esta vacuna indujo anticuerpos neutralizantes y redujo las cargas virales en el tracto respiratorio de los ratones expuestos.²²⁸ Sin embargo, una vacuna similar utilizada en hurones provocó un aumento del daño hepático después de la exposición al SARS-CoV.¹⁹⁷

Otras vacunas de vectores para el SARS-CoV que se han probado en animales se basan en el virus de la parainfluenza recombinante, ^229.230 virus del sarampión recombinante vivo atenuado, ²³¹ virus de la rabia atenuado²³² y Salmonella atenuada. ²³³

> Vacunas de ADN

Las vacunas que contienen ADN que codifica la glicoproteína de pico parecen inducir una respuesta más robusta de anticuerpos neutralizantes contra MERS-CoV que las vacunas que solo contienen la proteína RBD. Se ha demostrado que protegen a los macacos rhesus de la neumonía por MERS-CoV.^234,235 Tres vacunas de ADN contra MERSCoV han avanzado en ensayos clínicos.^236-238

Después de propagarse rápidamente por todo el mundo, el SARS-CoV se contuvo en 2003 después de una respuesta de salud pública mundial altamente eficaz. Esto pone de relieve la urgente necesidad de estrategias rápidas y eficaces de control de infecciones. Uno de los principales desafíos con los nuevos CoV es el alto potencial de transmisión nosocomial.²³⁹

Los entornos de atención médica parecen aumentar el riesgo de transmisión viral debido a procedimientos que generan aerosoles, como la intubación y la broncoscopia. Por lo tanto, las prácticas adecuadas de higiene hospitalaria son cruciales para limitar los brotes nosocomiales.

Los principales objetivos son clasificar eficazmente a los pacientes con fiebre, síntomas respiratorios y antecedentes de contactos²⁴⁰ y aplicar estrictas medidas de control de infecciones, como aislar a los pacientes y poner en cuarentena a los contactos lo antes posible. Idealmente, cada paciente se coloca en una única sala de presión negativa. Si esto no es posible, los pacientes y los trabajadores de la salud deben ser agrupados.²⁴¹

El equipo de protección debe incluir batas resistentes al agua, guantes desechables, máscaras y gafas N95 o protectores faciales.²⁴⁰ Solo catéteres de succión y respiradores mecánicos con un sistema de circuito cerrado y filtros virales ^{240, 241} En contraposición, los nebulizadores, las máscaras de oxígeno o los sistemas nasales de presión positiva continua en las vías respiratorias no deben usarse en una sala abierta.^240,241

No hace falta decir que se debe aplicar una estricta higiene de las manos y se deben evitar o limitar las visitas a un nivel absoluto mínimo. Se ha demostrado que los HCoV persisten en superficies secas hasta por 9 días.^242-244

La persistencia depende de la temperatura (menor duración a 30-40 ° C) y la humedad (más tiempo a mayor humedad) .²⁴⁵ HCoV, incluidos los nuevos CoV, pueden inactivarse calentando a 56 ° C durante 30 minutos o utilizando disolventes lipídicos como etanol (> 75%), isopropanol (> 70%), formaldehído (> 0,7%), povidona yodada (> 0,23%), hipoclorito de sodio (> 0,21%), peróxido de hidrógeno (> 0,5%), pero no clorhexidina.^72,244

Las infecciones por SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2 parecen afectar a los niños con menos frecuencia y con menor gravedad en comparación con los adultos. Esto puede deberse a que los niños están menos expuestos a las principales fuentes de transmisión (que hasta ahora ha sido desproporcionadamente nosocomial) o porque están menos expuestos a los animales.

Sin embargo, también podría ser que los niños presenten síntomas con menos frecuencia o síntomas menos graves y, por lo tanto, se les realicen pruebas con menos frecuencia, lo que lleva a una subestimación del número real de infectados.

En relación con el SARS-CoV-2, un estudio prepublicado a principios de marzo de 2020 sugiere que los niños tienen la misma probabilidad que los adultos de infectarse con este virus, pero es menos probable que presenten síntomas o desarrollen síntomas graves.246 Sin embargo, la importancia de los niños en la transmisión del virus sigue siendo incierto.

La mayoría de los niños infectados por un nuevo CoV informado hasta ahora tienen un contacto familiar documentado, que a menudo muestra síntomas antes que ellos, lo que sugiere la posibilidad de que los niños no sean un reservorio importante de nuevos CoV.

Las características clínicas, de laboratorio y radiológicas en los niños son similares para todos los nuevos CoV, excepto que más niños infectados con SARS-CoV presentan fiebre en comparación con el SARS-CoV-2 o MERS-CoV. Hasta la fecha, no se han reportado muertes en niños por SARS-CoV o SARS-CoV-2, excepto (en el caso del primero) para bebés de madres que fueron infectadas durante el embarazo.

Los coronavirus son una familia de virus ARN zoonóticos, monocatenarios y con envoltura. Se han identificado cuatro especies que circulan entre los seres humanos y se ha demostrado que pueden recombinarse y mutar rápidamente dando lugar a nuevos CoV transmisibles. El nuevo coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) surgió en 2002 y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) en 2012.

El nuevo coronavirus de 2019 (SARS-CoV-2) es responsable de la pandemia que estamos atravesando. En los humanos, los CoV causan principalmente síntomas respiratorios y gastrointestinales. Las manifestaciones clínicas van desde un resfrío común hasta enfermedades más severas como bronquitis, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda grave, falla multisistémica e incluso la muerte.

Los coronavirus parecen afectar con menos frecuencia a los niños y causar menos síntomas y enfermedades menos graves en este grupo etario comparado con adultos y se asocian con tasas de letalidad mucho más bajas.

La evidencia preliminar sugiere que los niños tienen la misma probabilidad que los adultos de infectarse con el SARS-CoV-2, pero es menos probable que presenten síntomas o desarrollen síntomas graves.

La mayoría de los niños infectados tienen un contacto familiar documentado, que suele manifestar síntomas antes que ellos. Hasta el momento las medidas preventivas son las más efectivas y se presentan opciones terapéuticas y vacunas promisorias.