Ensayo controlado aleatorio ase II/III revisado por pares
Los adultos mayores tienen un riesgo desproporcionado de enfermedad grave por COVID-19, por lo que es esencial que cualquier vacuna adoptada para su uso contra el SARS-CoV-2 sea eficaz en este grupo.
El estudio de 560 adultos sanos, incluidos 240 mayores de 70 años, presenta hallazgos preliminares sobre la seguridad y las respuestas inmunes de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19
Los resultados muestran que la vacuna se tolera mejor en las personas mayores en comparación con los adultos más jóvenes y produce una respuesta inmune similar en los adultos jóvenes y mayores.
Los autores señalan que sus nuevos hallazgos podrían ser alentadores si las respuestas inmunitarias encontradas en su estudio están asociadas con la protección contra la infección por SARS-CoV-2, pero este estudio no evaluó la eficacia y los ensayos de fase 3 están en curso para confirmarlo.
La vacuna del Reino Unido contra el SARS-CoV-2 muestra resultados de seguridad e inmunogenicidad similares en adultos mayores sanos (de 56 años o más) a los observados en adultos de 18 a 55 años. Los prometedores resultados de las primeras etapas se publican en The Lancet.
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Resumen Antecedentes Los adultos mayores (≥70 años) tienen un mayor riesgo de enfermedad grave y muerte si desarrollan COVID-19 y, por lo tanto, son una prioridad para la inmunización en caso de que se desarrolle una vacuna eficaz. La inmunogenicidad de las vacunas suele ser peor en los adultos mayores como resultado de la inmunosenescencia. Hemos informado la inmunogenicidad de una nueva vacuna vectorizada por adenovirus de chimpancé, ChAdOx1 nCoV-19, en adultos jóvenes, y ahora describimos la seguridad e inmunogenicidad de esta vacuna en una gama más amplia de participantes, incluidos adultos de 70 años o más. En este informe del componente de fase 2 de un ensayo simple ciego, aleatorizado, controlado, de fase 2/3 (COV002), se inscribieron adultos sanos de 18 años en adelante en dos centros de investigación clínica del Reino Unido, en una escala de edad, en 18-55 años, 56-69 años y 70 años y subgrupos de inmunogenicidad mayores. Los participantes eran elegibles si no tenían comorbilidades médicas graves o no controladas o una puntuación alta de fragilidad (si tenían ≥65 años). Primero, los participantes fueron reclutados para una cohorte de dosis baja, y dentro de cada grupo de edad, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir ChAdOx1 nCoV-19 intramuscular (2 2 × 10¹⁰ partículas de virus) o una vacuna de control, MenACWY, usando asignación al azar en bloques y estratificado por edad y grupo de dosis y sitio de estudio, utilizando las siguientes proporciones: en el grupo de 18 a 55 años, 1: 1 a dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dos dosis de MenACWY; en el grupo de 56 a 69 años, 3: 1: 3: 1 a una dosis de ChAdOx1 nCoV-19, una dosis de MenACWY, dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dos dosis de MenACWY; y en los 70 años y mayores, 5: 1: 5: 1 a una dosis de ChAdOx1 nCoV-19, una dosis de MenACWY, dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dos dosis de MenACWY. Los regímenes de refuerzo primario se administraron con 28 días de diferencia. Luego, se reclutó a los participantes para la cohorte de dosis estándar (3 5–6 5 × 10¹⁰ partículas de virus de ChAdOx1 nCoV-19) y se siguieron los mismos procedimientos de aleatorización, excepto que el grupo de 18 a 55 años se asignó en una proporción de 5: 1 relación a dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dos dosis de MenACWY.
Los objetivos específicos de este informe fueron evaluar la seguridad y la inmunogenicidad humoral y celular de un esquema de dosis única y de dos dosis en adultos mayores de 55 años. Las respuestas humorales al inicio del estudio y después de cada vacunación hasta 1 año después de la dosis de recuerdo se evaluaron mediante un ELISA estandarizado interno, un inmunoensayo múltiple y un ensayo de microneutralización del síndrome respiratorio agudo agudo vivo vivo 2 (SARS-CoV-2) (MNA80). Las respuestas celulares se evaluaron usando un ensayo de inmunospot ligado a enzima de IFN-γ ex vivo. Los resultados coprimarios del ensayo fueron la eficacia, medida por el número de casos de COVID-19 sintomático y virológicamente confirmado, y la seguridad, medida por la aparición de eventos adversos graves. Los análisis se realizaron por asignación de grupo en los participantes que recibieron la vacuna. Aquí, informamos los hallazgos preliminares sobre seguridad, reactogenicidad y respuestas inmunes celulares y humorales. Este estudio está en curso y está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04400838 e ISRCTN, 15281137. Hallazgos Entre el 30 de mayo y el 8 de agosto de 2020, se inscribieron 560 participantes: 160 de 18 a 55 años (100 asignados a ChAdOx1 nCoV-19, 60 asignados a MenACWY), 160 de 56 a 69 años (120 asignados a ChAdOx1 nCoV-19: 40 asignados a MenACWY) y 240 de 70 años o más (200 asignados a ChAdOx1 nCoV-19: 40 asignados a MenACWY). Siete participantes no recibieron la dosis de refuerzo de su régimen de dos dosis asignado, un participante recibió la vacuna incorrecta y tres fueron excluidos de los análisis de inmunogenicidad debido a muestras etiquetadas incorrectamente. 280 (50%) de 552 participantes analizables eran mujeres. Las reacciones locales y sistémicas fueron más frecuentes en los participantes que recibieron ChAdOx1 nCoV-19 que en los que recibieron la vacuna de control, y de naturaleza similar a las informadas anteriormente (dolor en el lugar de la inyección, sensación de fiebre, dolor muscular, dolor de cabeza), pero fueron menos frecuentes en los adultos mayores (≥56 años) que en los adultos más jóvenes. En los que recibieron dos dosis estándar de ChAdOx1 nCoV-19, después de la vacunación primaria, se informaron reacciones locales en 43 (88%) de 49 participantes en el grupo de 18 a 55 años, 22 (73%) de 30 en el grupo de 56 a 69 años grupo, y 30 (61%) de 49 en el grupo de 70 años o más, y reacciones sistémicas en 42 (86%) participantes en el grupo de 18 a 55 años, 23 (77%) en el grupo de 56 a 69 años, y 32 (65%) en el grupo de 70 años y más. Al 26 de octubre de 2020, ocurrieron 13 eventos adversos graves durante el período de estudio, ninguno de los cuales se consideró relacionado con ninguna de las vacunas del estudio. En los participantes que recibieron dos dosis de vacuna, la mediana de las respuestas de IgG anti-pico de SARS-CoV-2 28 días después de la dosis de refuerzo fue similar en las tres cohortes de edad (grupos de dosis estándar: 18-55 años, 20713 unidades arbitrarias [AU] / mL [IQR 13898-33550], n = 39; 56-69 años, 16170 AU / mL [10233-40353], n = 26; y ≥70 años 17561 AU / mL [9705-37796], n = 47; p = 0 68). Los títulos de anticuerpos neutralizantes después de una dosis de refuerzo fueron similares en todos los grupos de edad (mediana de MNA80 en el día 42 en los grupos de dosis estándar: 18 a 55 años, 193 [IQR 113 a 238], n = 39; 56 a 69 años, 144 [ 119-347], n = 20; y ≥70 años, 161 [73-323], n = 47; p = 0 40). A los 14 días después de la dosis de refuerzo, 208 (> 99%) de los 209 participantes reforzados tenían respuestas de anticuerpos neutralizantes. Las respuestas de las células T alcanzaron su punto máximo el día 14 después de una única dosis estándar de ChAdOx1 nCoV-19 (18 a 55 años: mediana de 1187 células formadoras de manchas [SFC] por millón de células mononucleares de sangre periférica [IQR 841–2428], n = 24; 56-69 años: 797 SFC [383-1817], n = 29; y ≥70 años: 977 SFC [458-1914], n = 48). Interpretación ChAdOx1 nCoV-19 parece ser mejor tolerado en adultos mayores que en adultos más jóvenes y tiene una inmunogenicidad similar en todos los grupos de edad después de una dosis de refuerzo. Se justifica una evaluación adicional de la eficacia de esta vacuna en todos los grupos de edad e individuos con comorbilidades. |
El ensayo de fase 2 encuentra que la vacuna causa pocos efectos secundarios e induce respuestas inmunes en ambas partes del sistema inmunológico en todos los grupos de edad y en dosis bajas y estándar, provocando una respuesta de células T dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de vacunación ( es decir, una respuesta inmune celular, podría encontrar y atacar células infectadas con el virus), y una respuesta de anticuerpos dentro de los 28 días posteriores a la dosis de refuerzo de la vacuna (es decir, respuesta inmune humoral, podría encontrar y atacar al virus cuando estaba circulando en la sangre o el sistema linfático).
Los ensayos de fase 3 están en curso para confirmar estos resultados, así como la eficacia de la vacuna para proteger contra la infección por SARS-CoV-2, en una gama más amplia de personas, incluidos adultos mayores con afecciones de salud subyacentes.
El autor principal del estudio, el profesor Andrew Pollard, de la Universidad de Oxford, Reino Unido, dice: "Las respuestas inmunes a las vacunas a menudo se reducen en los adultos mayores porque el sistema inmunológico se deteriora gradualmente con la edad, lo que también deja a los adultos mayores más susceptibles a las infecciones. Es crucial que las vacunas COVID-19 se prueben en este grupo que también es un grupo prioritario para la inmunización.
El coautor, el Dr. Maheshi Ramasamy, de la Universidad de Oxford, Reino Unido, agrega: "Las sólidas respuestas de anticuerpos y células T observadas en las personas mayores en nuestro estudio son alentadoras. Las poblaciones con mayor riesgo de enfermedad grave por COVID-19 incluyen a las personas con salud existente y adultos mayores. Esperamos que esto signifique que nuestra vacuna ayudará a proteger a algunas de las personas más vulnerables de la sociedad, pero se necesitarán más investigaciones antes de estar seguros".
El nuevo estudio es el quinto ensayo clínico publicado de una vacuna contra el SARS-CoV-2 probado en una población de adultos mayores. También se ha demostrado que otras vacunas COVID-19 generan respuestas inmunitarias en adultos mayores, pero puede ser difícil comparar los resultados entre diferentes estudios.
Un estudio ha mostrado respuestas inmunes similares en adultos jóvenes y ancianos (vacuna de ARNm de Moderna), mientras que otros ensayos han sugerido respuestas medidas más bajas en adultos mayores, en comparación con los adultos más jóvenes que reciben la misma vacuna (vacuna CanSino de dosis única de adenovirus-vector, Pfizer / BioNTech vacuna de ARNm y vacuna viral inactivada del Instituto de Productos Biológicos de SinoPharm / Beijing).
En el ensayo de fase 2 publicado hoy, 560 participantes (160 de entre 18 y 55 años, 160 de entre 56 y 69 años y 240 de 70 o más) se dividieron en 10 grupos [2] donde recibieron la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 a una dosis baja o estándar, o una vacuna de control (la vacuna antimeningocócica conjugada). Los participantes mayores de 55 años también se dividieron en grupos y recibieron una sola dosis de vacuna o dos dosis con 28 días de diferencia.
El reclutamiento del estudio ocurrió durante un cierre nacional en el Reino Unido cuando se aconsejó a las personas vulnerables que se aislaran por sí mismas. Por esta razón, el estudio incluye solo participantes sanos y no aquellos con comorbilidades o frágiles. Antes de recibir la vacuna, todos los participantes se sometieron a un análisis de sangre para determinar si habían sido previamente infectados con SARS-CoV-2. Se excluyó a los que tenían anticuerpos para el SARS-CoV-2, excepto los de 18 a 55 años en los grupos de vacuna doble de dosis estándar.
Después de la vacunación, los participantes fueron observados durante un mínimo de 15 minutos en caso de cualquier evento adverso inmediato, y los participantes registraron cualquier evento adverso durante los siete días posteriores. Los participantes continuarán siendo monitoreados para detectar cualquier evento adverso grave durante un año después de la vacunación final (los datos de un año aún no están disponibles).
A los participantes de 18 a 55 años que recibieron dos dosis estándar de la vacuna Oxford COVID-19 y a todos los participantes de 56 años o más se les evaluó la respuesta inmunitaria el día de la vacunación, luego 1, 2 y 4 semanas después de su primera y segunda vacunación. .
Las reacciones adversas a la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 fueron leves (los efectos más comunes fueron dolor y sensibilidad en el lugar de la inyección, fatiga, dolor de cabeza, fiebre y dolor muscular), pero más comunes que las observadas con la vacuna de control. Se produjeron trece eventos adversos graves en los seis meses desde que se administró la primera dosis, ninguno de los cuales estuvo relacionado con ninguna de las vacunas del estudio.
Los efectos adversos fueron menos comunes en los adultos mayores que en los adultos más jóvenes (dentro de los siete días de una dosis estándar de ChAdOx1 nCoV-19, los síntomas locales como dolor temporal, sensibilidad, enrojecimiento e hinchazón en el lugar de la inyección ocurrieron en el 88%, 43/49 personas de 18 a 55 años, 73%, 22/30 de 56 a 69 años y 61%, 30/49 personas de 70 años o más.
La vacuna COVID-19 tuvo una inmunogenicidad similar en todos los grupos de edad después de una dosis de refuerzo.
La vacuna ChAdOx1 nCoV-19 indujo anticuerpos contra la proteína de pico de SARS-CoV-2 y el dominio de unión al receptor 28 días después de una sola dosis baja o estándar en todos los grupos de edad. Después de la dosis de refuerzo de la vacuna, los niveles de anticuerpos aumentaron el día 56 del ensayo, independientemente de la dosis o la edad del participante.
Lo mismo se observó con los niveles de anticuerpos neutralizantes el día 42, dos semanas después de la dosis de refuerzo de la vacuna. A los 14 días después de la dosis de refuerzo, 208 de 209 (más del 99%) participantes (seleccionados de participantes de todas las edades y dosis) tenían respuestas de anticuerpos neutralizantes.
Las respuestas de las células T contra la proteína pico del SARS-CoV-2 alcanzaron su punto máximo 14 días después de la primera vacunación, independientemente de la edad y la dosis de vacuna baja o estándar.
La coautora, la profesora Sarah Gilbert, de la Universidad de Oxford, Reino Unido, dice: "La OMS ha descrito una serie de factores críticos para las vacunas COVID-19, incluido que deben dirigirse a los grupos de mayor riesgo, incluidos los adultos mayores. también debe ser seguro, eficaz en la prevención de enfermedades y / o transmisión, y brindar al menos seis meses de protección a las personas expuestas con frecuencia al virus, como los trabajadores de la salud.
Nuestro nuevo estudio responde algunas de estas preguntas sobre la protección de los adultos mayores, pero preguntas permanecen sobre la efectividad y la duración de la protección, y debemos confirmar nuestros resultados en adultos mayores con afecciones subyacentes para garantizar que nuestra vacuna proteja a quienes corren mayor riesgo de contraer la enfermedad grave COVID-19".
Los autores señalan algunas limitaciones de su estudio, incluido el hecho de que los participantes del grupo de mayor edad tenían una edad promedio de 73 a 74 años y pocas afecciones de salud subyacentes, por lo que pueden no ser representativos de la población mayor en general, incluidos los que viven en residencias. entornos o mayores de 80 años.
Actualmente se están realizando estudios más amplios para evaluar la inmunogenicidad, la seguridad y la eficacia en adultos mayores con una gama más amplia de comorbilidades. Por último, los autores señalan que casi todos los participantes de todas las edades eran blancos y no fumadores, y es posible que no sean representativos de la población general, pero en el ensayo de fase 3 de este ensayo se incluyen personas de diversos orígenes, países y etnias. vacunado.
En un comentario vinculado, la autora principal, la Dra. Melissa Andrew, de la Universidad de Dalhousie, Canadá, que no participó en el estudio, dice: "Es alentador que se estén realizando más estudios en poblaciones de adultos mayores y, con suerte, brindarán oportunidades para implementar análisis matizados de cómo el estado de salud y la fragilidad subyacentes afectan la seguridad, la reactogenicidad, la inmunogenicidad y la eficacia de las vacunas en los adultos mayores en entornos del mundo real. Los adultos mayores (en todo el espectro de la fragilidad) y quienes se preocupan por ellos están esperando ansiosamente este progreso hacia un proceso Vacunas para COVID-19."