Ninguno redujo la mortalidad: Ensayo WHO SOLIDARITY | 16 OCT 20

Remdesivir, Hidroxicloroquina, Lopinavir e Interferón para COVID-19

Medicamentos antivirales reutilizados parecieron tener poco o ningún efecto sobre el COVID-19
Autor/a: WHO Solidarity Trial Consortium Fuente: doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.15.20209817  Repurposed antiviral drugs for COVID-19; interim WHO SOLIDARITY trial results

Antecedentes

Los grupos de expertos de la OMS recomendaron ensayos de mortalidad en el COVID-19 hospitalizado de cuatro medicamentos antivirales reutilizados.

Métodos

Los fármacos del estudio fueron Remdesivir, Hidroxicloroquina, Lopinavir (combinación de dosis fija con Ritonavir) e Interferón-β1a (principalmente subcutáneo; inicialmente con Lopinavir, luego no).

Los pacientes hospitalizados con COVID-19 se asignaron al azar por igual entre los fármacos del estudio disponibles localmente y el control abierto (hasta 5 opciones: 4 estándar de atención activa y local).

Los análisis primarios por intención de tratar son de la mortalidad hospitalaria en las 4 comparaciones por pares de cada fármaco del estudio frente a sus controles (asignados al mismo tiempo el mismo tratamiento sin ese fármaco, a pesar de la disponibilidad).

Los riesgos de Kaplan-Meier a 28 días no están estratificados; Las razones de tasa de mortalidad (RR) de rango logarítmico se estratifican por edad y ventilación al ingreso.

Resultados

En 405 hospitales de 30 países se aleatorizaron 11 266 adultos, 2750 asignados a Remdesivir, 954 hidroxicloroquina, 1411 lopinavir, 651 interferón más lopinavir, 1412 sólo interferón y 4088 ningún fármaco de estudio.

El cumplimiento fue del 94% al 96% a la mitad del tratamiento, con un cruce del 2% al 6%. Se informaron 1253 muertes (en la mediana del día 8, IQR 4-14).

La mortalidad de Kaplan-Meier a los 28 días fue del 12% (39% si ya estaba ventilado en el momento de la aleatorización, 10% en caso contrario).

Las tasas de mortalidad (con IC del 95% y número de muertos / aleatorizados, cada fármaco frente a su control) fueron: RR de Remdesivir = 0,95 (0,81-1,11, p = 0,50; 301/2743 activo frente a 303/2708 control), RR de hidroxicloroquina = 1,19 (0,89-1,59, p = 0,23; 104/947 vs 84/906), RR de lopinavir = 1,00 (0,79-1,25, p = 0,97; 148/1399 vs 146/1372) y RR de interferón = 1,16 (0,96-1,39, p = 0,11; 243/2050 frente a 216/2050).

Ningún fármaco del estudio redujo definitivamente la mortalidad (en pacientes no ventilados o cualquier otro subgrupo de características de entrada), el inicio de la ventilación o la duración de la hospitalización.


Efectos de (a) Remdesivir, (b) Hidroxicloroquina, (c) Lopinavir, y (d) Interferonón Mortalidad a los 28 días Gráficos de Kaplan-Meier de mortalidad hospitalaria.


Discusión

Los principales resultados de mortalidad, inicio de la ventilación y duración de la hospitalización no se redujeron claramente con ningún fármaco del estudio. Los hallazgos de mortalidad no pueden haber sido sesgados de manera apreciable por el diseño de etiqueta abierta sin placebos, o por la variación en las características del paciente o la atención local.

Es poco probable que los efectos sobre el inicio de la ventilación hayan sido materialmente sesgados, y aunque la asignación a 10 días de medicación puede retrasar el alta mientras se administra la medicación, la sorprendente similitud de este retraso con 3 medicaciones diarias diferentes es evidencia de que ninguna tuvo un efecto farmacológico que aunque ACTT-1, con control de placebo, informó que Remdesivir redujo moderadamente el tiempo de recuperación, en el presente estudio no hubo efectos materiales sobre el inicio de la ventilación o el tiempo de alta.

El objetivo principal fue ayudar a determinar si alguno de los 4 antivirales reutilizados podrían afectar al menos moderadamente la mortalidad hospitalaria y si los efectos difirieron entre la enfermedad moderada y grave. Los resultados deben considerarse en el contexto de toda la evidencia sobre la mortalidad de los ensayos adecuadamente aleatorizados, pero para Remdesivir y para Interferon, este estudio proporciona más de tres cuartas partes de esa evidencia.

Hay 4 ensayos de Remdesivir frente al mismo tratamiento sin él: Solidaridad (604 muertes en aproximadamente 5000 aleatorizados), ACTT-1 (136 muertes en aproximadamente 1000) y dos ensayos más pequeños (41 muertes). 5-7

Combinando los datos de manera adecuada de los 4 ensayos, el Remdesivir versus el control tasa de mortalidad (RR) es 0,91 (IC del 95% 0,79-1,05). La interpretación debe reflejar principalmente no el valor p (p = 0,21) o la estimación puntual (RR = 0,91) sino el intervalo de confianza (0,79-1,05), que muestra el rango de tasas de mortalidad cómodamente compatibles con el promedio ponderado de los hallazgos de todos los ensayos.

Esto excluye absolutamente la sugerencia de que Remdesivir puede prevenir una fracción sustancial de todas las muertes. El intervalo de confianza es cómodamente compatible con la prevención de una pequeña fracción de todas las muertes, pero también es cómodamente compatible con la prevención de no muertes (lo que sería consistente con la aparente falta de cualquier reducción por Remdesivir en el inicio de la ventilación o la duración de la hospitalización en Solidaridad).

 

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