Antecedentes

Los grupos de expertos de la OMS recomendaron ensayos de mortalidad en el COVID-19 hospitalizado de cuatro medicamentos antivirales reutilizados.

Métodos

Los fármacos del estudio fueron Remdesivir, Hidroxicloroquina, Lopinavir (combinación de dosis fija con Ritonavir) e Interferón-β1a (principalmente subcutáneo; inicialmente con Lopinavir, luego no).

Los pacientes hospitalizados con COVID-19 se asignaron al azar por igual entre los fármacos del estudio disponibles localmente y el control abierto (hasta 5 opciones: 4 estándar de atención activa y local).

Los análisis primarios por intención de tratar son de la mortalidad hospitalaria en las 4 comparaciones por pares de cada fármaco del estudio frente a sus controles (asignados al mismo tiempo el mismo tratamiento sin ese fármaco, a pesar de la disponibilidad).

Los riesgos de Kaplan-Meier a 28 días no están estratificados; Las razones de tasa de mortalidad (RR) de rango logarítmico se estratifican por edad y ventilación al ingreso.

Resultados

En 405 hospitales de 30 países se aleatorizaron 11 266 adultos, 2750 asignados a Remdesivir, 954 hidroxicloroquina, 1411 lopinavir, 651 interferón más lopinavir, 1412 sólo interferón y 4088 ningún fármaco de estudio.

El cumplimiento fue del 94% al 96% a la mitad del tratamiento, con un cruce del 2% al 6%. Se informaron 1253 muertes (en la mediana del día 8, IQR 4-14).

La mortalidad de Kaplan-Meier a los 28 días fue del 12% (39% si ya estaba ventilado en el momento de la aleatorización, 10% en caso contrario).

Las tasas de mortalidad (con IC del 95% y número de muertos / aleatorizados, cada fármaco frente a su control) fueron: RR de Remdesivir = 0,95 (0,81-1,11, p = 0,50; 301/2743 activo frente a 303/2708 control), RR de hidroxicloroquina = 1,19 (0,89-1,59, p = 0,23; 104/947 vs 84/906), RR de lopinavir = 1,00 (0,79-1,25, p = 0,97; 148/1399 vs 146/1372) y RR de interferón = 1,16 (0,96-1,39, p = 0,11; 243/2050 frente a 216/2050).

Ningún fármaco del estudio redujo definitivamente la mortalidad (en pacientes no ventilados o cualquier otro subgrupo de características de entrada), el inicio de la ventilación o la duración de la hospitalización.

Efectos de (a) Remdesivir, (b) Hidroxicloroquina, (c) Lopinavir, y (d) Interferonón Mortalidad a los 28 días Gráficos de Kaplan-Meier de mortalidad hospitalaria.

Discusión

Los principales resultados de mortalidad, inicio de la ventilación y duración de la hospitalización no se redujeron claramente con ningún fármaco del estudio. Los hallazgos de mortalidad no pueden haber sido sesgados de manera apreciable por el diseño de etiqueta abierta sin placebos, o por la variación en las características del paciente o la atención local.

Es poco probable que los efectos sobre el inicio de la ventilación hayan sido materialmente sesgados, y aunque la asignación a 10 días de medicación puede retrasar el alta mientras se administra la medicación, la sorprendente similitud de este retraso con 3 medicaciones diarias diferentes es evidencia de que ninguna tuvo un efecto farmacológico que aunque ACTT-1, con control de placebo, informó que Remdesivir redujo moderadamente el tiempo de recuperación, en el presente estudio no hubo efectos materiales sobre el inicio de la ventilación o el tiempo de alta.

El objetivo principal fue ayudar a determinar si alguno de los 4 antivirales reutilizados podrían afectar al menos moderadamente la mortalidad hospitalaria y si los efectos difirieron entre la enfermedad moderada y grave. Los resultados deben considerarse en el contexto de toda la evidencia sobre la mortalidad de los ensayos adecuadamente aleatorizados, pero para Remdesivir y para Interferon, este estudio proporciona más de tres cuartas partes de esa evidencia.

Hay 4 ensayos de Remdesivir frente al mismo tratamiento sin él: Solidaridad (604 muertes en aproximadamente 5000 aleatorizados), ACTT-1 (136 muertes en aproximadamente 1000) y dos ensayos más pequeños (41 muertes). 5-7

Combinando los datos de manera adecuada de los 4 ensayos, el Remdesivir versus el control tasa de mortalidad (RR) es 0,91 (IC del 95% 0,79-1,05). La interpretación debe reflejar principalmente no el valor p (p = 0,21) o la estimación puntual (RR = 0,91) sino el intervalo de confianza (0,79-1,05), que muestra el rango de tasas de mortalidad cómodamente compatibles con el promedio ponderado de los hallazgos de todos los ensayos.

Esto excluye absolutamente la sugerencia de que Remdesivir puede prevenir una fracción sustancial de todas las muertes. El intervalo de confianza es cómodamente compatible con la prevención de una pequeña fracción de todas las muertes, pero también es cómodamente compatible con la prevención de no muertes (lo que sería consistente con la aparente falta de cualquier reducción por Remdesivir en el inicio de la ventilación o la duración de la hospitalización en Solidaridad).

Para la hidroxicloroquina y el lopinavir, Solidarity no encontró evidencia definitiva de beneficio o peligro en ningún subgrupo. El único otro ensayo sustancial de estos dos fármacos es Recovery, que para estos fármacos es más grande que Solidarity.

Para la hidroxicloroquina, el RR de mortalidad conjunta (combinando 2 ensayos) fue 1,11; IC del 95%: 0,99 a 1,24, sin beneficio aparente, ya sea ventilado o no. Este IC excluye cualquier beneficio material de este régimen de hidroxicloroquina en COVID hospitalizado. Es compatible con algún peligro, pero no demuestra peligro. A pesar de las preocupaciones de que la dosis de carga podría ser temporalmente cardiotóxica, en ninguno de los ensayos hubo un exceso de mortalidad durante los primeros días, cuando los niveles en sangre eran más altos.

Ninguno de los ensayos registró la dosis / kg, la obesidad o los parámetros cardíacos, y las muertes cardíacas fueron demasiado escasas para brindar información confiable. Un metaanálisis reciente identificó 27 pequeños ensayos aleatorizados de hidroxicloroquina (un total de 167 muertes, RR = 1,00, 0,71-1,42); 12 combinando los 29 ensayos, RR = 1,10, 0,99-1,22, nuevamente excluyendo cualquier beneficio material.

Para Lopinavir (siempre co- administrado con ritonavir), el RR de mortalidad conjunta (que combina Solidarity, Recovery y el único ensayo informativo más pequeño13) fue de 1,02, IC del 95%: 0,91-1,14. Aunque los pacientes ventilados no pudieron ingerir comprimidos de Lopinavi, no hubo un beneficio aparente en los análisis restringidos a aquellos que ya no estaban ventilados al entrar.

Este CI no indica ningún efecto material sobre la mortalidad y excluye una reducción proporcional del 10%. Un estudio adicional dentro de Solidarity, Discovery, registró muchos parámetros clínicos, identificando un aumento inesperado en la creatinina (tal vez porque los niveles en sangre son más altos que en pacientes con VIH en dosis similares), pero Solidarity and Recovery no registró muertes renales o hepáticas con lopinavir.

Para el Interferón-β1a no se han informado ensayos de mortalidad grandes. Sobre la base de unos 4000 pacientes, el RR de mortalidad en Solidarity fue 1,16, 0,96-1,39; p = 0,11 (o 1,12, 0,83-1,51, sin la coadministración de Lopinavir). Esto no demuestra peligro, pero el límite de confianza inferior excluye una reducción moderada de la mortalidad en estas circunstancias. Aproximadamente la mitad de los pacientes asignados a interferón (y la mitad de sus controles) recibieron corticosteroides, pero el RR de mortalidad de interferón versus control no pareció verse afectado por los corticosteroides. 

La mayor parte del interferón fue subcutáneo, y el interferón subcutáneo e intravenoso tiene una farmacocinética diferente, pero la relevancia clínica de esto no está clara. La aleatorización al interferón cesará en Solidarity el 16 de octubre, pero surgirán otras pruebas: un informe de que el interferón-β1a nebulizado podría ser altamente eficaz involucró solo a unos 100 pacientes con COVID (NCT04385095), pero el ensayo ACTT-3 controlado con placebo en curso de interferón subcutáneo β1a pretende involucrar 1000 (NCT04492475).

Para cada uno de estos 4 antivirales inespecíficos reutilizados, varios miles de pacientes han sido asignados al azar en varios ensayos. Los resultados generales poco prometedores de los regímenes probados son suficientes para refutar las esperanzas iniciales, basadas en estudios más pequeños o no aleatorios, de que alguno de ellos reducirá sustancialmente la mortalidad de los pacientes hospitalizados, el inicio de la ventilación o la duración de la hospitalización.

Los intervalos de confianza más estrechos serían útiles (particularmente para Remdesivir), pero la necesidad principal es mejores tratamientos. Solidarity todavía está reclutando alrededor de 2000 pacientes por mes, y diseños factoriales eficientes le permitirán evaluar tratamientos adicionales, como inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales específicos anti-SARS-Cov-2.

(Financiamiento: OMS. Registro: ISRCTN83971151, NCT04315948)